血清ALB 水平與老年社區獲得性肺炎β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性、預測閾值及其效能

鄧紫薇，舒遠路，史志華，王晉，鄧曄，仇成鳳，，王宏強，段振興，嚴妍

1 湖南醫藥學院總醫院臨床藥學研究室，湖南 懷化 418000；2 懷化市循證醫學與臨床研究中心；3 湖南醫藥學院總醫院感染科；4 湖南醫藥學院總醫院重癥監護室；5 湖南醫藥學院公共衛生與檢驗醫學院

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是老年患者常見的一種嚴重感染性疾病，病死率較高［1-2］，臨床經驗性抗菌治療對CAP 患者至關重要［3］。β-內酰胺類抗菌藥物是CAP 患者主要的抗菌治療藥物，通過抑制細菌肽聚糖交聯的轉肽酶，誘導細菌裂解。CAP 主要包括青霉素類、頭孢菌素類、單環β-內酰胺類和碳青霉烯類及其衍生物，但其臨床療效受多種因素影響，如配伍方案［4］、依從性和藥物轉運系統。白蛋白（albumin，ALB）作為主要的轉運載體［5］，參與藥物的藥代動力學［6］，并影響臨床療效［7-8］。文獻［9-10］報道，伴有低白蛋白血癥的CAP 患者進入重癥監護病房治療的風險更高，并可迅速發展為菌血癥，其原因之一為低白蛋白血癥患者的抗菌藥物（如替考拉寧、氨曲南、夫西地酸、達托霉素）的表觀分布容積和清除率增加［6］。然而，在老年CAP 患者中，血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物療效間的關系尚未明確。因此，我們分析了患者入院時血清ALB 水平與老年CAP β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性，觀察其預測閾值、預測效能，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5—9月湖南醫藥學院總醫院收治的老年CAP 患者86 例，男64 例、女22例，年齡60～100（71.3± 8.6）歲。納入標準：①首次診斷為CAP，CAP 診斷符合《2019年成人社區獲得性肺炎診療指南》［11］；②年齡≥60 歲，性別不限；③給予親水性β-內酰胺類抗菌藥物治療，包括青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類等。排除標準：①拒絕簽署知情同意書；②人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病患者（HIV/AIDS）或長期使用免疫抑制劑者；③長期住在養老院的患者。本研究已獲得醫院醫學倫理審查委員會批準（KY-202001301）。

1.2 血清ALB 檢測及分組 采集患者入院當天的血清，采用全自動生化儀（貝克曼庫爾特AU5832）測定血清ALB 水平，并依據文獻［12-13］進行四分位數分組，分別為Q1組、Q2組、Q3組和Q4組。

1.3 各組患者療效評價 臨床療效評價標準參考文獻［14］分為顯效和無效，計算治療顯效率。其中顯效定義為臨床治愈（即患者的感染跡象消失）和/或病原微生物根除（即未再培養出病原體），無效定義為除顯效以外的其他臨床結局。治療顯效率=顯效患者數/總體患者數×100%。

1.4 各組患者一般資料收集 收集各組CAP 患者的人口學信息，包括年齡、性別、合并癥［糖尿病、冠心病、慢性腎病、腦血管疾病、腫瘤和慢性阻塞性肺疾 病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）］、實驗室指標［入院當天檢測的白細胞計數（White blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數（Neutrophil Count，NC）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（Creatinine，Cre）和肌酐清除率（Creatinine clearance，CrCl）］、臨床病情嚴重程度指標（CURB-65評分）。

1.5 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性分析 根據之前的隨機對照研究［15］結果，血清ALB 水平≤25 g/L 與療效獨立相關，因此以Q1 組作為參考組，采用單因素logistic回歸模型分析老年CAP患者血清ALB水平（分類變量）與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性。以單因素分析結果中有統計學差異的變量并加入年齡、性別作為混雜因素，調整混雜因素后，采用多變量logistic 回歸模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（分類變量）與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性。

1.6 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值效應分析 采用限制性立方樣條（Restricted cubic spline，RCS）模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（連續變量）與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險之間的關系，評估β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值。以閾值為劃分依據，采用分層多因素logistic 回歸分析法，分析老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值效應，觀察老年CAP患者血清ALB水平每變化1倍標準差（Per-SD）時，β-內酰胺類抗菌藥物治療無效的風險變化情況。

1.7 統計學方法 采用R3.4.1統計軟件。計量資料呈正態分布時以±s表示，比較用t檢驗或單因素方差分析；計量資料呈非正態分布時以中位數［M（P25，P75）］表示，兩兩比較用Kruskal-Wallis 秩和檢驗；計數資料比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

86 例CAP 患者的血清ALB 水平為（29.0±5.1）g/L，其中Q1組23例患者血清ALB水平≤25.0 g/L、Q2 組21 例患者血清ALB 水平為25.1～28.9 g/L、Q3 組21 例患者血清ALB 水平為29.0～32.3 g/L、Q4組21例患者血清ALB水平≥32.4 g/L。

2.1 各組患者治療顯效率比較 86 例CAP 患者接受β-內酰胺類抗菌藥物治療后，59 例（68.60%）治療顯效，27 例（31.40%）治療無效，其中Q1 組、Q2組、Q3 組、Q4 組治療顯效率分別為39.13%、76.19%、71.43%、91.48%。

2.2 各組患者一般資料比較 Q1 組23 例患者中，男性17 例、女性6 例，年齡（70.5± 9.7）歲，有糖尿病史5例、冠心病史6例、慢性腎病史2例、腦血管疾病史3 例、腫瘤史4 例和COPD 史4 例，WBC 為8.9（6.5，13.3）×109/L，NC 為88.2（83.7，91.3）×109/L，PCT 為0.3（0.1，3.9）μg/L，CRP 為74.4（34.9，123.6）mg/L，Cre 為66.0（57.0，111.5）μmol/L，CrCI為68.0（57.2，110.9）mL/（min·1.73 m2），CURB-65評分為2（1，3）分；Q2 組21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年齡（73.4± 10.4）歲，有糖尿病史3 例、冠心病史6例、慢性腎病史1例、腦血管疾病史1例、腫瘤史0 例和COPD 史5 例，WBC 為8.0（6.4，12.9）×109/L，NC 為83.3（81.2，86.2）×109/L，PCT 為0.3（0.1，1.1）μg/L，CRP 為77.0（22.5，111.4）mg/L，Cre 為79.0（60.0，109.0）μmol/L，CrCI 為61.2（51.1，83.1）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為2（2，2）分；Q3 組21 例患者中，男性15 例、女性6 例，年齡（169.1± 8.5）歲，有糖尿病史1 例、冠心病史8例、慢性腎病史0例、腦血管疾病史2例、腫瘤史1例和COPD史12例，WBC為8.9（5.3，11.5）×109/L，NC為83.4（77.4，87.2）×109/L，PCT 為0.1（0.1，1.0）μg/L，CRP 為75.3（34.1，142.9）mg/L，Cre 為68.0（58.0，87.0）μmol/L，CrCI 為51.4（43.3，80.7）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為2（1，2）分；Q4 組21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年齡（69.4± 8.2）歲，有糖尿病史2 例、冠心病史8 例、慢性腎病史2 例、腦血管疾病史0 例、腫瘤史2 例和COPD 史11 例，WBC 為7.1（5.8，8.5）×109/L，NC 為76.1（74.1，86.4）×109/L，PCT 為 0.1（0.1，0.4）μg/L，CRP 為16.7（9.5，74.3）mg/L，Cre 為65.0（59.0，81.0）μmol/L，CrCI 為61.8（45.8，85.0）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 評分為1（1，2）分；其中Q1 組患者有COPD 病史者比例低于其他各組（P＜0.05），Q4 組患者NC 和CRP 水平低于其他各組（P均＜0.05）。

2.3 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的相關性 單因素logistic 回歸分析結果顯示，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險負相關［Q2 組OR（95%CI）為0.20（0.05～0.74），Q3 組OR（95%CI）為0.26（0.07～0.91），Q4 組OR（95%CI）為0.07（0.01～0.36），Pfor trend=0.006］。調整混雜因素后，多變量logistic 回歸分析結果顯示，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險仍呈現負相關［Q2 組OR（95%CI）為0.18（0.04～0.78），Q3 組OR（95%CI）為0.19（0.04～0.93），Q4 組OR（95%CI）為0.07（0.01～0.46），Pfor trend=0.019］。以上結果均提示，隨著老年CAP 患者血清ALB 水平增高，β-內酰胺類抗菌藥物治療無效的風險降低（Pfor trend均＜0.05）。

2.4 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值效應分析結果 老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的RCS 模型見圖1。由圖1 可知，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險間呈現明顯的L 形非線性關系，老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L 時OR 值下降趨勢明顯，而在老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L 時OR 值則趨于平穩，因此老年CAP 患者接受β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的血清ALB 水平閾值為30 g/L。

圖1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的RCS模型

老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值效應分層多因素logistic回歸分析結果見表1。由表1可知，老年CAP患者血清ALB 水平≤30 g/L時，血清ALB 水平每增高1倍標準差（Per-SD），β-內酰胺類抗菌藥物治療無效的風險降低82%［OR（95%CI）為0.18（0.04～0.58），P＜0.05］；老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L，血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險間無顯著關聯（P＞0.05）。

表1 老年CAP患者血清ALB水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的閾值效應分層多因素logistic回歸分析結果

3 討論

ALB 是肝臟合成的最豐富的蛋白之一，通常用于評估營養不良以及監測機體的營養狀態［16］。最近一些研究［17-18］開始關注ALB 在CAP 患者疾病進展和預后中的作用，但有關CAP 患者ALB 水平與抗菌藥物療效之間的關系仍不清楚。本研究首次探討了老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物療效間的關系，結果發現血清ALB 水平與治療無效風險呈現L 型非線性關系，閾值為30 g/L，且隨著血清ALB 水平增高，治療無效風險逐漸降低，并在超過30 g/L 后β-內酰胺類抗菌藥物療效無顯著性變化。

文獻［19-20］報道，血清ALB 水平與疾病抗感染效果有關，但尚未有研究評估其與β-內酰胺類抗菌藥物療效的關系。與親脂性抗菌藥物（大環內酯類、氟喹諾酮類、四環素類、氯霉素）相比，親水性抗菌藥物（β-內酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類）在血液中的波動更大。因此，評估親水性抗菌藥物的影響因素具有重要意義。ALB 結合率決定了β-內酰胺類抗菌藥物的游離部分，而游離部分可通過生物膜擴散到組織發揮生物活性作用，產生藥物作用。本研究為β-內酰胺類抗菌藥物的治療機制提供了一些有益的線索。多因素logistic 回歸分析顯示，入院時血清ALB水平與老年CAP 患者β-內酰胺類抗菌藥物療效有顯著相關性。與低四分位數組相比，高四分位數組患者β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險逐漸降低。調整混雜因素后，結果一致，表明二者間的關系是穩健的。推測可能的原因與以下兩個方面有關：一是血清ALB 水平與毛細血管滲漏有關。ALB 是血漿中最主要的蛋白質之一，具有調節血漿滲透壓以及維持血管壁完整性的功能。當ALB 水平下降時，血管壁的滲透性增加，發生毛細血管滲漏，促進親水性β-內酰胺類抗菌藥物從血管內進入外周組織。綜上，低ALB 水平可影響藥物在機體內的分布、代謝和排泄，從而降低感染部位的藥物濃度，導致抗菌治療失敗。在替考拉寧和頭孢曲松的研究中已經得到了證實。

文獻［17-18］報道，入院ALB 水平低于30 g/L 的CAP患者不良預后結局的風險顯著增加。本研究進一步使用了限制性立方樣條模型分析顯示，血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險之間存在非線性的劑量-反應關系。隨著血清ALB 水平升高，無效風險逐漸下降，當上升至約30 g/L 后，無效風險差異無統計學意義。這可能解釋了不良預后的原因。因此，對于接受β-內酰胺類抗菌藥物治療的老年CAP 患者，血清ALB 水平超過30 g/L 可能被認為是安全的。

綜上所述，老年CAP 患者血清ALB 水平與β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險呈負相關關系。老年CAP患者接受β-內酰胺類抗菌藥物治療無效風險的血清ALB 水平閾值為30 g/L，當老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L時，β-內酰胺類抗菌藥物治療無效的風險較高。具體而言，老年CAP 患者的ALB 水平低于30 g/L 時，抗菌效果不佳；而ALB 水平高于30 g/L時，不影響抗菌效果。建議臨床醫師應重點關注血清ALB 水平低于30 g/L 的老年CAP 患者，及時采取干預措施，制定出最適合患者的個性化治療方案。