大黃黃連瀉心湯治療2型糖尿病臨床研究

鄭馬亮 徐燕琴 葉晶珠 周慧燕

糖尿病是一種內分泌疾病,是胰島素分泌減少和敏感性降低、相關生物功能障礙等多因素共同作用的結果,以血糖升高為主要臨床表現[1]。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)約占糖尿病發病率的90%[2]。該疾病發病率高,致殘和死亡的人數占比大,已成為國際公認的嚴重健康問題[3]。目前現代醫學的治療方法只能治療血糖升高癥狀不嚴重的患者,對于一些血糖異常升高或者難控制者,這些方法并不能達到讓人滿意的療效。且由于病程漫長以及難治愈性,給患者帶來了較大的經濟負擔。在美國155種疾病中,糖尿病在2013年的醫療保健支出最高[4]。因此,尋求安全有效、價格低廉的治療方法迫在眉睫。

大黃黃連瀉心湯,是出自《傷寒論》的經典名方。基礎研究表明,大黃黃連瀉心湯能夠增強機體抗氧化能力、恢復紊亂的糖代謝[5]和降低胰島素抵抗以及增強胰島素敏感性[6]等。為了深入挖掘其作為聯合用藥治療T2DM的可能性,該研究開展臨床隨機雙盲安慰劑對照試驗,評估大黃黃連瀉心湯治療T2DM的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選2021年6月-2022年7月鷹潭一八四醫院就診的T2DM患者150例,參照隨機對照研究樣本的估算方法[7],研究組預設在大黃黃連瀉心湯干預后糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin,HbA1c)與干預前相比的組間差異為0.48,標準差為0.84時具有統計學意義(P<0.05),則當α=0.05,β=0.20時,計算得出每組需有50例合格病例。在此基礎上考慮到脫落率(假設為10%),則研究共需入組112例受試者。研究共篩選150例患者,入組病例數100例(試驗組50例,對照組50例),脫落病例數6例(試驗組2例, 對照組4例),脫落率6%;剔除病例數2例(試驗組1例, 對照組1例),剔除率0.2%,完成試驗的病例92例(試驗組47例, 對照組45例)。

圖1 病例篩選 隨機分組的流程圖

納入FAS集的有100例受試者,納入PPS集(試驗組47例, 對照組45例)的有92例受試者。分析FAS集以及PPS集T2DM的一般資料,2組的一般資料比較,差異均沒有統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2,8]作為診斷標準。

1.3 納入標準①符合T2DM診斷標準;②知曉同意并且簽署知情同意書;③年齡43～63歲;④空腹血糖≥6.1 mmol/L或隨機血糖≥7.8 mmol/L;⑤僅接受二甲雙胍治療;⑥BMI≥25 kg·m-2且BMI≤50 kg·m-2,體質量穩定(過去3 d內自我報告的變化小于9 kg)。

1.4 排除標準①患1型或其他特殊類型(妊娠、特殊類型)糖尿病者;②不能停用胰島素者;③合并急性并發癥者;④合并其他各系統嚴重疾病以及臟器功能不全者(腎、心、肝、肺);⑤已知或疑似既往對大黃黃連解毒湯成分過敏者;⑥近1個月內有參與其他類似試驗者;⑦沒有良好的依從性者;⑧有重度抑郁癥或其他嚴重精神障礙病史者;⑨直接或間接參與試驗的研究者、研究助理、藥劑師、試驗協調員、其他工作人員、申辦工作人員或其親屬;⑩已知對低血糖不敏感或曾發生低血糖反應者。

1.5 剔除標準①不按規定服用藥物和治療者;②資料丟失或試驗記錄不全者;③伴有嚴重不良事件發生者。

1.6 脫落標準①中途改變治療方案自行退出者;②失訪者以及自然脫落者。

1.7 終止標準相關部門和申辦方要求中止試驗。

1.8 方法

1.8.1 治療方法西藥:二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字H20050699)口服,每次0.5 g, 2次/d,隨餐服用。中藥組方:大黃10 g,黃連10 g。為了排除受試者因煎藥方式不同而出現試驗誤差,使用的所有中藥飲片擬統由研究醫院門診中藥房統一提供,并且統一由機煎房煎煮,然后放冰箱保存。用法用量為每日2包,餐后溫服。

試驗組:采用二甲雙胍+大黃黃連瀉心湯。對照組:采用二甲雙胍+大黃黃連瀉心湯口服模擬劑(劑量方法與試驗組相同)。療程12周。隨機分配序列的生成,患者的入組和藥物的分配由不同的訓練有素工作人員完成。研究藥物(大黃黃連瀉心湯)和安慰劑藥物(模擬劑)在相同的無標簽包裝袋中。由未參與隨機序列生成的研究藥劑師根據隨機組分配給患者。同樣,主要結局測量結果將被記錄在一個封閉的數據庫中,對患者和研究人員不可見。

1.8.2 觀察指標及療效判定標準主要療效指標為HbA1c。對大多數非妊娠成年T2DM患者,合理的HbA1c控制目標為<7%[2]。 次要療效指標為 ①空腹血糖(Fasting Blood Sugar,FPG)、餐后2 h血糖(Two-hour Postprandial Blood Glucose, 2 h PG);②血脂指標三酰甘油(Triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)以及BMI指數(Body Mass Index);③中醫療效以國家中醫藥管理局制定的《中醫病證診斷療效標準》[9]為標準,對T2DM的中醫主次癥狀進行量化評分。主癥:多尿、多飲、多食、倦怠乏力;次癥:自汗盜汗、氣短懶言、五心煩熱;舌象、脈象。積分:主癥狀按照無(0分)、輕(3分)、中(6分)、重(9分)計分;次癥狀計分按照:無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)計分;舌暗或有瘀斑、舌下青筋紫暗怒張(1分),苔薄白或少苔、少津(1分);脈弦細或細數或澀(1分)。中醫療效判定標準:無效,中醫證候積分減少<30%,癥狀、體征無好轉;有效,中醫證候積分減少≥30%,癥狀、體征均有好轉;顯效,中醫證候積分減少≥70%,癥狀、體征明顯好轉。計算公式:中醫證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;總有效率=(顯效例數+有效例數)/完成試驗例數×100%。安全性指標包括對生命體征、心電圖、胰島素水平、血常規、血尿酸、尿常規、血脂、肝腎功能進行安全性評估。若評估結果出現異常,同時具有臨床意義時,將立即停止對該病例的試驗,及時采取治療,并且保持隨訪,直至指標恢復至正常水平。

1.8.3 統計學方法所用數據均由SPSS 26.0統計分析得出結果。所有療效指標采用FAS、PPS分析,所有安全性指標采用SS分析。定量指標以均數±標準差進行描述,使用連續變量的獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行組間比較,采用配對樣本t檢驗或連續變量的Wilcoxon符號秩配合檢驗進行組內比較。分類變量以中位數或百分比表示,行卡方檢驗或Fisher的組間比較以及二分類變量的McNemar檢驗進行評估組內差異。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 HbA1c治療前,2組HbA1c差異沒有統計學意義(P>0.05)。治療12周后,2組HbA1c比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者HbA1c比較

2.2 FPG和2 h PG治療前,2組FPG和2 h PG差異沒有統計學意義(P>0.05)。治療12周后,2組FPG和2 h PG比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者FPG和2 h PG比較

2.3 TG LDL-C和BMI治療前,2組TG、LDL-C和BMI差異沒有統計學意義(P>0.05)。治療12周后,2組TG、LDL-C和BMI比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者TG LDL-C BMI比較 (例,

2.4 中醫證候積分 治療效果治療前,將2組中醫證候積分進行比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后2組中醫證候積分較治療前均下降(P<0.05),且試驗組下降幅度大于對照組(P<0.05)。見表5。比較2組治療總有效率,試驗組顯著大于對照組(P<0.05)。見表6。

表5 2組患者中醫證候積分變化 (分,

表6 2組患者效果比較 (例,%)

2.5 安全性分析不良事件發生率:對照組17.8%(8/45)和試驗組10.6%(5/47),2組不良事件發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。研究均未出現明顯異常指標,均沒有嚴重不良事件出現。

3 討論

糖尿病屬中醫學“消渴”等范疇,其病程長而日久氣耗,導致氣陰兩虛;亦可入絡,致使血脈瘀滯可聚生熱毒濁邪[9]。大黃黃連瀉心湯由大黃、黃連組成,均為苦寒之品,既能清上中下三焦實熱之邪,亦能清內迫虛熱火邪,是清熱瀉火解毒的經典名方。近年來,中醫藥在糖尿病及其并發癥的治療方面有了較大的進展,基于網絡藥理學對大黃黃連瀉心湯治療T2DM分析[10],其中30條通路與T2DM有密切關聯,相關作用涉及提高胰島素敏感性,減輕炎癥反應,調節糖脂代謝,降低血糖,保護胰島細胞等。現代藥理學研究發現,大黃素可以抑制HIF-1α的表達[10,11]和TNF-α的合成釋放[5],下調AKt活性[12],抑制FoxO1[13]從而提高胰島素敏感性,以及減輕炎癥反應;上調PI3K的表達從而發揮降血糖的作用;抑制NF-κB信號通路的活化[14],使胰島細胞避免過度的凋亡[14]。對于糖尿病的治療,中醫藥顯示出了較大優勢。目前,許多糖尿病的臨床治療均采用中草藥聯合降糖藥物(如二甲雙胍)的防治體系。此現象提示,縱向挖掘,橫向發展中西醫聯合治療疾病的優勢,值得被重視。

此項研究證實:①在單用二甲雙胍治療的基礎上,聯合使用大黃黃連瀉心湯,能明顯降低HbA1c、FPG、2 h PG,提示大黃黃連瀉心湯有良好的協同降糖效應。②在單用二甲雙胍治療的基礎上,聯合使用大黃黃連瀉心湯,能進一步有效降低TG、LDL、BMI指數,提示大黃黃連瀉心湯有良好調節血脂。③改善消渴中醫證候。④大黃黃連瀉心湯長期服用安全。