四逆散治療肝氣郁結型青少年抑郁癥臨床觀察*

張小燕 郭常青 武亮周 常耀華 周俊亮 王世民

抑郁癥以長期的情緒低落狀態為特征,是一種情感障礙性精神疾病,臨床癥狀主要表現為悲傷、沮喪和絕望等消極情緒,并會產生認知功能障礙、睡眠障礙以及交往恐懼綜合征等問題,嚴重會出現自殺念頭或者自殺[1]。據中國流行病學統計,抑郁障礙患病率高達3.59%,青少年階段最為突出的問題即為青少年抑郁癥,是青春期重點關注的健康問題,更是誘導青少年自殺的危險因素之一[2,3]。抑郁癥作為一種多因素誘導所產生的復雜性疾病,當前西醫多采用三環類抗抑郁類藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SS-RIs)抗抑郁類藥治療,可適當性改善抑郁狀態下某些精神狀態,但僅靶向治療某單個致病靶點,難以對抑郁癥患者病理改變產生阻斷或者逆轉效果,且用藥后不良反應偏多,極易產生耐藥性[4]。文獻報道,中藥可發揮多層次、多靶點及多途徑等綜合作用,整體性、多樣性強,且能針對病因病機對癥下藥,臨床治療及應用前景廣闊[5]。

抑郁癥屬于中醫“百合病、臟躁、郁證”等范疇,其病機多為肝氣郁結、情志不舒[6]。四逆散載于《傷寒論》,具有疏肝理脾、調理氣機、透邪解郁等功效,被后世尊稱為疏肝之祖方[7]。藥理研究發現四逆散能夠調節突觸可塑性、5-羥色胺(5-HT)、免疫炎癥等多方面發揮抗抑郁作用[8-10]。另外四逆散還可降低抑郁模型小鼠神經元內鈣離子濃度,增加腦源性神經營養因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶B蛋白表達,降低海馬神經元凋亡率。本研究探討肝氣郁結型青少年抑郁癥通過四逆散治療后的臨床療效,并進一步比較治療前后血清BDNF及5-HT水平變化,具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年3月-2021年3月期間在山西省汾陽醫院診療的84例青少年抑郁癥患者,按照隨機信封法分為對照組(42例)、觀察組(42例)。本研究經山西省汾陽醫院倫理委員會審核通過(倫理號2021005);患者及家屬均自愿參與研究且在知情同意書上署名。對照組共納入40例患者,其中1例因違背治療方案而剔除、1例失訪;觀察組共納入41例患者,其中1例因四逆散停止口服而剔除。2組基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 (例,

1.2 病例篩選標準

1.2.1 西醫診斷標準參考《精神與行為障礙分類(ICD-10)》[11]中關于抑郁癥的診斷標準制定;抑郁癥主要癥狀表現為:存在睡眠障礙,喪失興趣或愉快感,注意力不集中或思維能力下降,精神力減退或疲乏,自我評價過低,存在自傷或自殺行為/觀念,自罪感或自責增強。

1.2.2 中醫辨證標準符合《中醫病證診斷療效標準》[12]中郁證相關診斷標準,辨證為肝氣郁結證。參考舌、脈,且主癥必聯合次癥(2項以上),可確診。

1.2.3 納入標準首次診斷為抑郁癥;年齡11～18歲;符合中西醫診斷標準;能夠配合服用中藥湯劑;聽力、視力及精神狀態不影響完成神經心理學及量表評估測試;營養狀況良好。

1.2.4 排除標準存在嚴重自傷或者自殺傾向;智力低下或精神分裂;存在抗抑郁藥物治療或者心理治療史;對治療藥物過敏;合并嚴重心腦、肝腎及肺等臟器功能不全;依從性不佳等。

1.2.5 退出及終止標準主動提出中止臨床試驗;發生嚴重的并發癥或不良反應;試驗期間服用了違背方案藥物;病情持續惡化。

1.3 治療方法常規干預:2組患者入院后均行心理干預等常規支持治療,同時給予飲食及健康指導,若存在失眠或存在激越的患者可短期服用阿普唑侖片(生產廠家:太原市振興制藥有限責任公司,批準文號:國藥準字 H14021749,規格:0.4 mg),睡前口服,每次0.4～0.8 mg。

對照組口服給藥鹽酸氟西汀膠囊(生產廠家:禮來蘇州制藥有限公司,批準文號:國藥準字 J20170022,規格:20 mg),1粒/次,每日1次,連續治療6周。

觀察組基于對照組用藥方案加用四逆散口服。方劑含枳實、白芍、柴胡、炙甘草各9 g。取水 1000 ml,煎至300 ml,每天1劑,分早、中、晚3次服用,持續治療6周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清生化指標檢測抽取清晨空腹時靜脈血5 ml,在干燥抗凝管中放置;使用低速離心機,轉速3000 r/min,離心10 min,取上層血清待檢測。采用SMT-100便攜式全自動生化分析儀(北京普朗醫療-南京斯馬特)及配套試劑盒檢測血清BDNF、5-HT,嚴格按照試劑盒說明書步驟操作。

1.4.2 漢密頓抑郁量表(HAMD)評分用于評價抑郁嚴重程度,評分高抑郁程度加重,HAMD量表總分54分,分級標準:正常<8分;8分≤可能患抑郁癥≤20分;20分<輕中度抑郁癥≤35分;嚴重抑郁癥>35分[13]。

1.4.3 匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)評分該量表含日間功能、入睡時間、睡眠障礙等7項,采用Likert 4級計分法按0～3分計分,共計0～21分,總分越低表示睡眠質量越好[14]。

1.4.4 中醫證候積分評價治療前后胸脅作脹、失眠多夢、情志抑郁等癥狀,按照癥狀嚴重程度計分,共0～6分,分值越高表示患者癥狀越嚴重[12]。

1.4.5 療效標準療效標準參照《精神病學》[15]制定。臨床治愈:HAMD評分降低≥75%;顯效:HAMD評分降低≥50%;有效:HAMD評分降低≥25%;無效:HAMD評分降低<25%。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.6 不良反應治療期間完善血尿及糞便常規、肝腎功能及心電圖等檢查,統計不良反應例數。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 血清生化指標水平治療前,2組患者血清BDNF、5-HT組間比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組與對照組血清BDNF、5-HT水平均較治療前升高(P<0.05),且觀察組均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清生化指標水平比較

2.3 HAMD評分 PSQI評分及中醫證候積分治療前,2組患者HAMD評分、PSQI評分、中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者HAMD評分、PSQI評分、中醫證候積分較治療前均明顯下降(P<0.05),且觀察組HAMD評分、PSQI評分、中醫證候積分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者HAMD評分 PSQI評分及中醫證候積分比較 (分,

2.4 不良反應情況治療后,觀察組不良反應低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應情況比較 (例,%)

3 討論

青少年抑郁癥狀具有發作次數多、發作期限長、復發率高和致殘率高等特點,嚴重影響青少年社會功能的正常發展[16]。據文獻報道,青少年因藥物代謝較快,緩解抑郁癥狀通常需要高于成人劑量,但同時又會產生更多藥物不良反應,已成為全球公共衛生問題關注的焦點[16]。抑郁癥的發病機制目前尚無確切定論,研究發現抑郁發病時伴隨單胺類神經遞質、炎性反應、神經營養因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能失調等生物學機制[17]。抑郁癥多因肝氣郁結、情志不舒所致,其中以肝郁最為常見。《素問·六元正紀大論》有云:“木郁達之,火郁發之,土郁奪之,金郁泄之,水郁折之”。眾多疾病,皆因“郁”起。抑郁者多郁郁寡歡,情志不調,少動懶言,易氣血運行不暢,肝氣不舒,故治療抑郁癥重點在于疏肝解郁、調暢氣機[18]。

四逆散載于《傷寒論》,在臨床治療多種與肝郁氣滯相關疾病中得到了廣泛應用。方劑符合君臣佐使用藥,其中君藥是柴胡,功效為升陽透表、疏肝解郁、調和暢達肝氣;臣藥是白芍,可養血柔肝、收斂止痛;佐藥是枳實,其性涼苦辛,可開郁散結、行氣降逆;一陽一陰、一氣一血、一疏一柔、一升一降,可氣血兼調、疏柔相配,則肝氣自平,氣疏散郁。升降氣機、調和肝脾;使藥是炙甘草,可緩急和中,又能調和諸藥,功兼佐使之用。諸藥搭配合理,切中病機,共奏疏肝理脾、調理氣機、透邪解郁之功效[19]。氟西汀是通過選擇性阻斷中樞5-HT受體對5-HT的再攝取而產生的抗抑郁效果,是美國食品藥品監督管理局(FDA)惟一批準青少年使用的抑郁藥[20]。本研究結果顯示,治療后,觀察組療效總有效率高于對照組;且治療后觀察組中醫證候積分與不良反應發生率亦低于對照組,表明四逆散聯合鹽酸氟西汀治療抑郁癥的療效顯著,可有效地改善抑郁癥臨床癥狀,安全性高。

抑郁癥的發生是一種神經免疫功能的失調,經典單胺假說中認為5-HT與神經系統功能低下密切相關,5-HT表達水平紊亂會致抑郁、焦慮、恐懼等一系列不良情緒出現,故血清5-HT可作為抑郁癥的生物標記物[21]。BNDF屬于神經功能因子,參與神經細胞的分化與活動過程,且BNDF對人體受損神經元發揮促再生及分化的作用。部分文獻報道,BDNF水平與神經損傷程度呈負性相關[22]。本研究結果顯示,治療后,觀察組與對照組血清BDNF、5-HT水平均較治療前升高,且觀察組的上述血清指標水平均較對照組高。提示四逆散聯合鹽酸氟西汀比單一服用鹽酸氟西汀的抗抑郁作用更佳。四逆散可通過降低應激性所致的下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進,并對應激中樞的多種神經遞質及其合成酶、激素、神經肽等有明顯影響[23]。抑郁癥患者血液、腦脊液中5-HT水平低于正常人,可見,其機體處于一種低5-HT狀態,通過糾正這種狀態可起到緩解抑郁癥的作用[24]。資料顯示多巴胺在抑郁癥發病及治療中作用明顯[25],5-HT神經元與多巴胺神經元存在功能上聯系,四逆散的活性成分能通過激活部分神經系統促使皮層多巴胺含量提升,因而經治療后5-HT含量提升。四逆散可通過多途徑保護海馬神經元,能夠降低神經元內鈣離子濃度,增加BDNF及其受體酪氨酸激酶B蛋白表達,降低海馬神經元凋亡率,進而產生抗抑郁效果[26]。

HAMD量表可通過精神性焦慮、輕生、憂郁情緒等多個條目評估抑郁癥的嚴重程度。PSQI量表對患者近期1個月內的睡眠質量及其后果的主觀感受評估,即主觀睡眠質量。由于該量表信度和效度較高,且簡單易用,已廣泛應用于臨床實踐中。本研究結果顯示,治療后,2組HAMD評分、PSQI評分均較治療前降低,且觀察組的上述2種評分均較對照組低,提示四逆散聯合鹽酸氟西汀比單一服用鹽酸氟西汀治療抑郁癥療效更好,不良反應發生率較低,可進一步改善抑郁癥患者臨床癥狀。但鑒于本研究尚未長期隨訪患者,因而今后仍需更多臨床試驗用以驗證四逆散在治療青少年抑郁癥方面的療效。

綜上所述,肝氣郁結型青少年抑郁癥患者經四逆散聯合鹽酸氟西汀膠囊治療后療效顯著,且可有效緩解抑郁癥臨床癥狀,調節血清生化指標BDNF、5-HT水平,改善睡眠質量,安全性較高。