代國洋,路 鑫,郭鳳寶,徐 峰

蘇州大學附屬第一醫院急診創傷外科,江蘇 蘇州 215006

每年全球因嚴重創傷死亡人數約600萬,國內外創傷救治面臨巨大挑戰[1]。當前創傷以高能量損傷多見,此類型創傷患者常伴有嚴重組織損傷、失血過多引起休克、體溫低下、酸堿平衡紊亂及強烈炎癥應激等特征,因此嚴重創傷患者普遍具有傷情復雜、致殘率和致死率高等特點[2]。在創傷早期有約25%的患者傷后即可出現凝血功能問題[3],相關研究指出無法控制的創傷后出血是創傷患者中潛在可預防死亡的主要原因[4-5]。機體發生創傷后在創傷部位存在嚴重組織和血管內皮損傷,分別通過凝血因子Ⅲ啟動外源性凝血途徑,凝血因子Ⅻ啟動內源性凝血途徑,雖然兩種凝血途徑始發因子不同,但最終均通過激活凝血酶從而激活纖維蛋白原形成纖維蛋白血栓來完成凝血過程[6]。由此可見,纖維蛋白原是參與機體凝血與止血過程中極為重要的凝血因子之一,介導著內、外凝血系統的共同凝血階段,其作用機制主要體現在組織和血管損傷階段。纖維蛋白原通過凝血酶促轉化為纖維蛋白,隨后轉化為基于纖維蛋白的血凝塊,同時纖維蛋白還可介導血小板和血管內皮細胞活動,促進組織血運重建、傷口愈合和組織修復。纖維蛋白原在血小板聚集和纖維蛋白網絡的建立過程中起著重要作用,其含量改變主要體現在纖維蛋白溶解亢進的過程,相比其他促凝止血因子,創傷發生后纖維蛋白原最早開始消耗,也常第一個降低至臨界值[7-8]。一方面是由于出血及組織低灌注、缺血低氧等可導致纖維蛋白原加速分解,另一方面是由于嚴重創傷患者常出現低體溫狀態及特殊代謝變化,這影響了纖維蛋白原的合成速度[9]。作為止凝血機制中血液凝結成塊所必需的蛋白,纖維蛋白原的缺乏可導致無法控制的創傷性出血[10-11]。由此可見,纖維蛋白原的水平與嚴重創傷后出現凝血功能障礙情況密切相關,有研究表明創傷后纖維蛋白原降低水平程度可預測患者創傷嚴重程度及預后,而及時糾正創傷后低纖維蛋白原狀態,可在一定程度上降低創傷患者的病死率并改善其預后[12]。本文從創傷嚴重程度及創傷后注射蛇毒血凝酶兩方面著手,探討分析兩者與創傷后纖維蛋白原降低之間的關系。

1 損傷嚴重度評分(injury severity score,ISS)與創傷后纖維蛋白原降低的相關性

對于創傷患者,ISS常用于評估其損傷嚴重程度[13]。當前國內外通用的ISS仍以簡明損傷定級(abbreviated injury scale,AIS)2005年最新版為解剖學評估基礎;評分細則中將人體主要分為6個區域,即頭頸部、面部、胸部、腹部、四肢骨盆臀部及體表其他部位,然后依據創傷后患者生理反應與解剖部位損傷的量化參數評定分級[14]。ISS是創傷患者3個最嚴重部位的最高AIS值的平方和,其分值范圍為1～75分,臨床上一般將ISS≥16分的患者定義為嚴重創傷患者[15]。Hayakawa等[16]研究發現創傷嚴重程度越高,傷后纖維蛋白原消耗可能性越大,而纖維蛋白原的快速降低可能是創傷早期出現凝血功能障礙的主要臨床表現。嚴重創傷患者出現創傷后纖維蛋白原降低的可能原因如下。

1.1失血性休克及血液稀釋 首先創傷患者常合并機體嚴重組織損傷、骨盆骨折等臨床癥狀,大量出血在創傷救治早期常難以避免,而纖維蛋白原在血液中基礎含量較少,因此失血過多將很大程度上降低纖維蛋白原水平。其次搶救人員為盡早干預創傷后失血性休克,院前急救常予以輸注大量晶體液或膠體液,在提高機體有效循環血量的同時也造成纖維蛋白原的血液濃度降低[17]。

1.2“致命三聯征” 臨床上常將創傷后出現的代謝性酸中毒、低體溫及創傷性凝血病合稱為“致命三聯征(fatal triad)”[18]。創傷后由于組織損傷嚴重、創傷后體腔暴露、出血等引起機體出現自發性低體溫即患者核心體溫<36℃,同時傷后給予患者大量低溫液體及輸注庫存血等治療措施時可再次加重體溫下降并對機體全身功能造成不同程度的損害,其中最常見于凝血系統的功能失調;低體溫會降低凝血因子活性、破壞血小板功能及明顯抑制纖維蛋白原的合成速度,導致創傷后凝血功能障礙[19-20]。低體溫程度與創傷患者病死率之間存在密切關系,Aitken等[21]的研究表明當體溫由34℃降低至32℃左右時,患者病死率可能從40%上升至100%,并且在患者進行治療的任何時間段出現低體溫均可導致其病死率升高和住院時間延長。其次當嚴重創傷后患者易出現失血性休克,由于機體組織低氧及有效灌注不足,無氧酵解生成乳酸增多,則導致機體出現代謝性酸中毒(pH值<7.35),損傷程度越嚴重,出現酸中毒可能性越大[22]。而相關研究發現代謝性酸中毒可通過多種途徑影響創傷后凝血功能,包括增加血小板消耗、抑制凝血酶活性及加速纖維蛋白原溶解,進而導致凝血機制紊亂[23]。創傷患者合并代謝性酸中毒的時間長短與其存活率關系密切,盡快糾正可明顯改善其預后[24]。無論是低體溫還是酸中毒均可影響纖維蛋白原水平,并且兩者可相互影響,形成惡性循環,引發創傷性凝血病,進入此階段的創傷患者預后更差,有更高的殘疾率和病死率。研究表明與未發生凝血功能障礙的創傷患者相比,合并有創傷性凝血病的患者對血液制品的需求更高,入住監護室可能性更大,發生多器官功能障礙綜合征風險更高,整體住院治療時間更長[25]。

1.3纖維溶解亢進 嚴重創傷患者出現組織損傷后早期即可出現不同程度的纖維溶解亢進,由于組織因子大量釋放及反復輸血、輸高滲液體,加劇纖溶亢進。尤其嚴重創傷患者合并創傷性凝血病時纖維蛋白溶解速度及纖維蛋白原代謝水平明顯增加,導致纖維蛋白原被大量消耗,從而使嚴重創傷患者更容易出現低纖維蛋白原血癥[26]。綜上所述,嚴重創傷后機體在組織損傷出血、代謝性酸中毒、低體溫及誘發凝血病等方面均影響纖維蛋白原代謝。Palmer 等[27]的研究表明ISS≥16分的嚴重創傷患者發生創傷后凝血功能障礙的風險較ISS<16分的輕度創傷患者明顯增高。同時有凝血功能障礙的嚴重創傷患者傷后病死率和多器官功能衰竭的發病率要顯著高于同等程度損傷而不伴有凝血功能障礙的患者[28],早期干預嚴重創傷后各種病理過程進展及糾正凝血功能障礙與降低患者住院后死亡風險密切相關[29]。

2 蛇毒血凝酶注射與創傷后纖維蛋白原降低的相關性

蛇毒血凝酶是從蛇毒液中分離提煉而得的一種新型止血劑,其具有類凝血酶樣作用,能促進血小板在血管損傷部位快速凝聚,然后通過釋放一系列凝血因子等物質,同時使纖維蛋白原一定程度下降解為纖維蛋白單體,進而形成難溶性纖維蛋白,促使出血部位血栓形成,從而達到止血目的[30-31]。蛇毒血凝酶作為酶性止血藥,在短時間內選擇性促凝血和促纖維蛋白生成且凝固過程中幾乎不干擾正常生理下凝血系統[32],由于蛇毒血凝酶的止血作用機制及其安全有效性已被相關研究證實,目前蛇毒血凝酶在多個國家廣泛應用于出血性疾病的預防和治療。以往研究結果顯示蛇毒血凝酶因其止血效果好,不良反應小,被應用于神經外科、骨科、普外科、口腔科等圍術期傷口愈合和預防出血以及呼吸系統與消化系統等出血的治療[33-39]。在急診創傷性出血救治過程中,臨床醫師常對嚴重創傷后出血患者予以蛇毒血凝酶注射,用于創傷后出血的預防及救治[40]。

然而較長時間注射蛇毒血凝酶可能引起纖維蛋白原水平降低,從而導致低纖維蛋白原血癥,增加出血風險。Huang 等[41]研究表明蛇毒血凝酶更適合局部、短期應用,建議其使用時間不超過3d,并且在使用蛇毒血凝酶時要密切監測患者凝血功能變化,出現異常情況立即停藥。王兆鉞等[42]的臨床觀察表明對不同出血患者每日予以注射蛇毒血凝酶,4～5d后纖維蛋白原濃度即下降一半,連續用藥超過10d,纖維蛋白原水平可低至0.25g/L以下,甚至發生再出血等不良事件。一項有關蛇毒血凝酶導致低纖維蛋白原血癥的研究進展中匯總國內臨床出現的案例,總結出給藥的療程最好不超過3d[43]。當前注射蛇毒血凝酶導致嚴重創傷患者出現纖維蛋白原降低的具體機制尚未完全明確,根據以往非創傷出血患者使用蛇毒血凝酶的臨床研究,纖維蛋白原含量下降與患者出血嚴重程度,基礎纖維蛋白原水平,是否存在某些基礎疾病如肝病、腎病,使用血凝酶種類、劑量、療程及給藥方式等相關,以上各個因素均可能是使用蛇毒血凝酶引起出血患者纖維蛋白原減少的相關危險因素[44-45]。此外,Shenoy等[46]研究表明男性患者較女性患者使用蛇毒血凝酶后更容易出現纖維蛋白原降低。由此可見蛇毒血凝酶注射導致嚴重創傷患者出現纖維蛋白原降低的可能原因較多,由于創傷患者病情復雜,短時間內明確具體病因存在一定困難,因此在臨床工作中及時評估血漿纖維蛋白原水平顯得至關重要,根據相關結果,及時予以補充干預能明顯提高創傷出血患者的救治成功率。

綜上所述,對于存在較多創傷后纖維蛋白原降低危險因素的創傷出血患者,建議在評估其當前臨床一般情況下,再決定是否予以使用血凝酶,而注射蛇毒血凝酶后應注意實時監測纖維蛋白原含量及患者凝血功能,尤其是對于ISS≥16分的嚴重創傷患者[10]。Hunt等[47]的研究及2019年出版的《創傷后大出血和凝血障礙管理的歐洲指南:第五版》[48]指出纖維蛋白原降低至1.5g/L以下時,應及時補充纖維蛋白原或替代血制品。作為臨床一線醫師應根據患者臨床表現及其他輔助檢查判斷嚴重創傷患者是否具有出血風險,是否需要進行纖維蛋白原補充,避免直接單獨對嚴重創傷患者注射蛇毒血凝酶。

3 總結與期望

當前環境下,嚴重創傷事件已屢見不鮮,其已成為青壯年人群非自然死亡的重要原因[49]。作為目前嚴重創傷患者潛在可預防死亡的主要原因,創傷后早期凝血功能障礙不容忽視,而纖維蛋白原降低作為創傷后凝血功能改變既直觀又可靠的體現,對于能造成創傷后出血患者纖維蛋白原降低的相關危險因素的早期評估、預防及干預則顯得尤為重要。本文主要通過對兩大急診臨床常見方面即ISS及蛇毒血凝酶注射可能造成創傷后纖維蛋白原降低的相關性進行闡述,認識到創傷患者ISS≥16分和蛇毒血凝酶注射與纖維蛋白原消耗存在直接及間接相關性,了解嚴重創傷患者及蛇毒血凝酶注射等情況下出現低纖維蛋白原血癥的可能相關危險因素,以期對創傷出血的預防救治及改善預后等方面提供參考。創傷后纖維蛋白原降低與損傷的嚴重程度及注射蛇毒凝血酶密切相關,強烈建議對ISS≥16分及使用蛇毒血凝酶的創傷患者應注意監測血漿纖維蛋白原水平及血凝功能變化,同時切記不可盲目且無依據情況下對創傷患者使用蛇毒凝血酶作為止血劑,這是不明智的處理方法,尤其在創傷救治急診一線應格外謹慎,以預防創傷后低纖維蛋白血癥的發生。

作者貢獻聲明:代國洋:文獻檢索、資料收集、論文撰寫;路鑫:文獻收集、論文補充;郭鳳寶:論文補充、文獻檢索;徐峰:研究設計、論文修改