沙利度胺聯合阿法替尼治療晚期肺癌的療效觀察

王伏霞 劉哲 戚岳俊 劉明國 時麗平 楊愛秀 焚建民 張愛英

作者單位：274700 山東省菏澤市鄆城縣人民醫院血液腫瘤科(王伏霞 劉哲 時麗平 楊愛秀 焚建民 張愛英), 藥劑科(戚岳俊)；274700 山東省菏澤市鄆城縣誠信醫院腫瘤科(劉明國)

在臨床治療中, 約有25%的肺癌患者在首次診斷時已出現局部轉移, 對于此類患者, 臨床上以化療藥物治療為主［1］。三藥聯用可有效提高臨床治療效果, 但藥物毒副作用過大, 患者耐受能力不足, 限制了臨床使用［2］。隨著臨床上腫瘤治療技術的不斷發展, 腫瘤治療的方式不斷創新, 沙利度胺是免疫抑制劑, 具有免疫調節的功效, 通過抑制中性粒細胞的趨化而產生抗炎作用。阿法替尼(afatinib)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑［3］。目前已被批準應用于肺癌治療中。近年來, 相關研究證實［4］, 沙利度胺聯合阿法替尼治療能夠提高患者的治療效率, 但對晚期肺癌的治療是否具有治療效果, 目前尚未明確。本研究現探究沙利度胺聯合阿法替尼在晚期肺癌患者中的療效,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1 月～2023 年4 月本院治療的晚期肺癌患者65 例作為研究對象, 采取隨機數字表法分為A 組(33 例, 其中1 例不能耐受出組)及B 組(32 例, 其中2 例不能耐受、意外死亡出組)。A 組 男22 例, 女10 例；年 齡33～76 歲, 平 均 年 齡(45.28±10.39)歲。B 組男15 例, 女15 例；年齡34～76 歲, 平均年齡(45.67±10.36)歲。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。患者及家屬知情同意并簽署知情同意書, 且本研究經濱州市第二人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①經CT 檢查為肺癌；②符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018 版)》［5］中晚期肺癌的診斷標準；③既往未進行過化療；④無傳染性疾病。

1.2.2 排除標準 ①嚴重肝、腎功能不全；②腦轉移；③預計生存期＜3 個月。

1.3 方法

1.3.1 A 組 患者行阿法替尼(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20203460, 規格：30 mg×14 片 )單藥治療,口服, 1 次/d, 30 ～40 mg/次, 餐前至少1 h 或餐后2 h服用。21 d 為1 個療程。治療至隨訪結束或患者死亡。1.3.2 B 組 患者行沙利度胺聯合阿法替尼治療, 阿法替尼使用方法同A 組, 沙利度胺(常州制藥廠有限公司, 國藥準字H32026130, 規格：50 mg×20 片)口服,100 mg/次, 1 次/d。治療至隨訪結束或患者死亡。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 中位生存期 治療結束后采用電話隨訪、復診等方式對患者進行隨訪, 隨訪時間截止為2023 年4 月,記錄兩組患者的中位生存期。

1.4.2 并發癥 記錄兩組患者用藥過程中的并發癥發生情況, 包括腹瀉、嘔吐、骨髓抑制、肺纖維化。

1.4.3 療效 根據腫瘤的評價標準進行療效評價, 包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD), ORR 為最少需治療4 周的CR+PR 的患者比例。DCR 包括最少需治療4 周的CR+PR+SD 的患者比例。

1.4.4 腫瘤標志物水平 比較兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平, 包括CEA、VEGF 和CYFRA21-1。在治療前及治療后采集患者清晨靜脈血3 ml, 離心后進行檢測。測量患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示, 采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 中位生存期 隨訪至2023 年4 月, 失訪3 例, 隨訪率95.38%(62/65), B 組中位生存期12.3 個月長于A 組的11.9 個月。

2.2 兩組患者的并發癥發生情況比較 B 組患者的并發癥發生率3.33%低于對照組的25.00%, 差異具有統計學意義 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者的并發癥發生情況比較［n(%)］

2.3 兩組患者的療效比較 B 組患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 組的50.00%、68.75%, 差異具有統計學意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的療效比較［n(%), %］

2.4 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較 治療前, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前, 差異具有統計學意義 (P＜0.05) ；但組間治療后比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較

表3 兩組患者治療前后的腫瘤標志物水平比較

注：與本組治療前比較, aP＜0.05

組別 例數 CEA(μg/L) VEGF(pg/ml) CYFRA21-1(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組 30 134.24±20.38 78.49±15.30a 131.43±20.48 68.49±15.35a 7.59±2.35 3.49±1.53a A 組 32 133.29±20.19 80.39±15.38a 131.33±20.32 70.58±15.49a 7.49±2.49 3.55±1.48a t 0.184 0.487 0.019 0.533 0.162 0.157 P 0.854 0.628 0.985 0.596 0.872 0.876

3 討論

晚期肺癌常見的癥狀首先就是多數患者會出現一種嚴重的消耗, 出現惡病質, 營養狀況非常差, 和腫瘤的惡性程度有密切的關系［6］。此外, 肺癌比較兇險,還會有肺內轉移, 腫瘤快速增長, 可以引起患者嚴重的咳嗽、呼吸困難, 甚至咯血［7,8］。對于肺癌患者的治療通常采取個體化綜合治療的原則, 醫生會根據患者的身體狀況及腫瘤的類型等多方面制定多種治療手段,以期最大程度的治療腫瘤。

目前隨著分子靶向藥物的不斷研究, 分子靶向藥物已逐漸應用于癌癥治療中, 為晚期肺癌治療開辟了新的道路, 能夠有效抑制患者的癌癥細胞, 在癌癥治療中起積極作用［9-11］。本研究顯示, 應用沙利度胺聯合阿法替尼治療后, B 組患者的并發癥發生率3.33%低于對照組的25.00%, 差異具有統計學意義 (P＜0.05)。說明患者對沙利度胺聯合阿法替尼治療的耐受性較好, 未增加并發癥, 出現并發癥后經過臨床治療大部分均可改善及痊愈, 表明沙利度胺聯合阿法替尼在治療中較佳的耐藥性并且并發癥較少［12,13］, 提示在肺癌患者的化療中應用沙利度胺聯合阿法替尼治療安全性較高, 未增加不良現象。B 組中位生存期12.3 個月長于A 組的11.9 個月。B 組患者的ORR 76.67%、DCR 90.00%高于A 組的50.00%、68.75%, 差異具有統計學意義 (P＜0.05)。治療后, 兩組患者的CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前, 差異具有統計學意義 (P＜0.05) ；但組間治療后比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。說明沙利度胺對于腫瘤細胞具有抑制作用,產生抗炎作用。沙利度胺用于抑制血管生成和抗腫瘤的效果明顯, VEGF、成纖維細胞因子和其他細胞因子是血管生成刺激因子, 具有特異性受體和刺激信號, 導致內皮細胞增殖［14］。沙利度胺可減少分泌并抑制血管生成［15］。腫瘤細胞的轉移和惡性轉化與內皮細胞的粘附和血管生成有關。研究發現［16］, 沙利度胺不僅可以抑制血管生成, 還可以減少素亞基的合成, 這是其抗癌機制之一。最近的研究還表明［17］, 沙利度胺通過環氧合酶2 的酶途徑降低腫瘤的微血管密度, 而不是通過抑制腫瘤血管生成來防止增殖。此外, 藥物與EGFR相互競爭、相互結合, 并阻斷EGFR 與生長因子的結合,防止其與下游信號間的傳導, 幫助細胞凋零, 避免癌細胞的生長, 減少腫瘤形成新生血管, 在罕見突變位點中療效最為明顯。研究顯示［18］, 兩種藥物在肝轉移、肺氣腫病史患者中耐受良好。

綜上所述, 應用沙利度胺聯合阿法替尼對晚期肺癌患者進行治療, 可提高患者的臨床治療效果, 抑制腫瘤細胞, 延長患者的生存周期, 且藥物安全性較高。