葛氏分型與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

孔令秋 葛均波

2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的心力衰竭(簡稱心衰)指南根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),將心衰分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[1]。與HFrEF 相比,HFpEF 發(fā)病率并不低,約占所有心衰住院患者的一半以上,其特點(diǎn)是老年患者占比更大,高血壓和心房顫動(dòng)(簡稱房顫)并存患者占比較大,但NYHA Ⅳ級(jí)的患者更少,NT-ProBNP水平相對(duì)較低。由于HFpEF 患者的住院率高,生活質(zhì)量下降,因此需要通過有效的治療來改善預(yù)后。但現(xiàn)有治療藥物及抑制交感神經(jīng)過度激活等治療策略在HFpEF 患者中均未能取得顯著療效。HFpEF 是一類異質(zhì)性很高的綜合征,其病因機(jī)制尚未完全闡明。走出HFpEF 治療困境的關(guān)鍵就在于基于科學(xué)分型、回歸“病因治療”原則。

葛氏分型作為一種基于病因?qū)W的HFpEF 分型方法,不僅有助于對(duì)病理生理學(xué)機(jī)制相似的HFpEF患者進(jìn)行分組,而且還有助于為HFpEF 患者制定合適的診治方法、預(yù)后評(píng)估及管理措施,有望成為未來針對(duì)此類患者進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)的重要參考。本文將對(duì)葛氏分型與HFpEF 的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹,以期為臨床提供參考。

1 HFpEF 葛氏分型的提出背景

1.1 HFpEF 相關(guān)臨床研究概述

縱觀各項(xiàng)臨床研究和指南,截至目前,尚沒有令人信服的證據(jù)表明傳統(tǒng)藥物可顯著降低HFpEF的患病率、死亡率和再住院率[2]。雖然近年來HFpEF 的治療已經(jīng)取得了一定進(jìn)展,但早年HFpEF治療藥物領(lǐng)域的幾個(gè)主要的大型臨床試驗(yàn),包括CHARM-Preserved(坎地沙坦)、PEP-CHF(培哚普利)、I-Preserve(厄貝沙坦)、TOPACT 研究(螺內(nèi)酯)的結(jié)果均為陰性[3-5]。自此,作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的藥物全線折戟沉沙。同時(shí),這也意味著在HFpEF 的治療方案和治療手段方面仍有巨大的探索空間。由于缺乏能明確獲益的治療措施,因此,HFpEF 當(dāng)前的治療策略主要是通過利尿劑改善癥狀、控制高血壓等原發(fā)疾病的對(duì)癥治療。

沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)在HFrEF 患者中的幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)(包括PARADIGM-HF 研究、TRANSITION 研究、PIONEER-HF 研究)的結(jié)果均為陽性,其在HFrEF 患者中的DAPA-HF 研究結(jié)果也為陽性,使ARNI 一度成為HFrEF 治療領(lǐng)域最閃亮的明星。隨后,PARMOUNT 研究與PARAGON-HF研究相繼啟動(dòng),旨在評(píng)估ARNI 對(duì)HFpEF 療效的研究[6]。然而,研究數(shù)據(jù)顯示,ARNI 并不會(huì)顯著降低HFpEF 患者的心衰總住院率和全因死亡率。既然適用于HFrEF 患者的傳統(tǒng)治療方案并不適用于HFpEF 患者,于是,很多新的靶點(diǎn)和藥物開始走入心衰干預(yù)的視野,如新型藥物磷酸二酯酶-5 抑制劑、內(nèi)皮素受體抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑。但與ARNI 相似,此類藥物并不能改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)耐力或臨床癥狀,NT-proBNP 水平及左心房容積也沒有顯著改善[7]。HFpEF 的臨床研究似乎就要陷入僵局。

1.2 HFpEF 研究陰性結(jié)果探因

上述適用于HFrEF 患者的經(jīng)典治療方案或治療藥物在HFpEF 治療中全線潰敗,可能與以下幾方面有關(guān)[8]:①2016 年心衰指南[1]和H2FPEF 評(píng)分、ESC HFA-PEFF 評(píng)分僅為HFpEF 提供了較籠統(tǒng)的評(píng)估思路,缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),可能導(dǎo)致研究納入許多不“合適”的人群;②HFpEF 是一類異質(zhì)性很高的臨床綜合征,其疾病進(jìn)展與心臟結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)態(tài)變化相關(guān),僅基于LVEF 進(jìn)行分類可能不太確切,“一刀切”的治療方案也不可能適合所有患者;③臨床研究的退出率高,部分研究是開放標(biāo)簽而非雙盲。

由于病因眾多,HFpEF 的表型復(fù)雜,是一類異質(zhì)性疾病或綜合征。這種現(xiàn)象也促使臨床醫(yī)師開始思考單純依據(jù)LVEF 對(duì)心衰患者進(jìn)行分類是否合理。LVEF 雖然能在一定程度上動(dòng)態(tài)反映病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后,但終究不能體現(xiàn)其背后的病因?qū)W和病理生理學(xué)機(jī)制。而HFrEF 也是一類異質(zhì)性疾病,雖然其表型復(fù)雜,但在心衰發(fā)生發(fā)展過程中,不同表型之間存在相似的病理生理學(xué)通路,因此通過相同的藥物治療能取得一定療效。但是HFpEF 的表型之間存在明顯的重疊現(xiàn)象,其背后的病理生理學(xué)機(jī)制卻可能并不相通[9]。因此,解決HFpEF 治療問題的關(guān)鍵在于對(duì)HFpEF 患者進(jìn)行科學(xué)的病因?qū)W分組,并采取對(duì)因治療。

2 HFpEF 的葛氏分型

截至目前,相關(guān)臨床試驗(yàn)研究中探討的HFpEF治療策略均借鑒自HFrEF。但由于HFpEF 不同表型背后的病理生理學(xué)機(jī)制并不相通,因此其治療仍應(yīng)回歸病因?qū)W導(dǎo)向。

早在2012 年,就有研究者提出根據(jù)HFpEF 的病因進(jìn)行表型分析,以便在不同表型的患者中采取有針對(duì)性的治療[10]。SHAH 等[11]提出了一種HFpEF 的臨床表型分類方法,將HFpEF 分為以下8 類:①簡單型HFpEF;②冠狀動(dòng)脈疾病型HFpEF;③右心衰竭型HFpEF;④房顫型HFpEF;⑤肥厚型心肌病型HFpEF;⑥瓣膜型HFpEF;⑦高輸出型HFpEF;⑧罕見病因型HFpEF。盡管該分類是以病因和危險(xiǎn)因素為導(dǎo)向的,但其復(fù)雜性限制了臨床應(yīng)用。2020 年中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的葛均波教授提出了一種新的HFpEF 表型分類方法[12],如表1 所示。

表1 HFpEF 表型的葛氏分類方法

2.1 血管疾病相關(guān)HFpEF

在HFpEF 患者中,心臟乃至全身血管異常均較常見。高血壓和冠心病被認(rèn)為是HFpEF 患者中最常見的心血管并發(fā)癥。此外,冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙同樣也是HFpEF 常見的病理生理機(jī)制。

在上述幾類患者中,心外膜冠狀動(dòng)脈疾病和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致的缺血在HFpEF 的病理生理過程中具有至關(guān)重要的作用。這些患者都伴有RAAS 及交感神經(jīng)激活,或可從HFrEF 的治療策略(如使用RAAS 和β 受體阻滯劑)中獲益。

2.2 心肌病相關(guān)HFpEF

這種HFpEF 亞型患者的病理生理基礎(chǔ)為舒張功能障礙和左心室充盈壓升高。在此類患者中應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的治療,如采用靶向手術(shù)或介入方法治療肥厚型梗阻性心肌病、利用氯苯唑酸治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病,以及采用酶替代療法治療Fabry 病。

2.3 右心和肺動(dòng)脈疾病相關(guān)HFpEF

事實(shí)上,左心室充盈壓的升高和左心房高壓可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和右心室功能不全,進(jìn)而誘發(fā)HFpEF。心臟病專家和呼吸科專家的協(xié)作或?yàn)橹委煷祟惢颊叩年P(guān)鍵。

2.4 瓣膜病和心律失常相關(guān)HFpEF

瓣膜病可能會(huì)導(dǎo)致左心和(或)右心的血流動(dòng)力學(xué)紊亂,從而影響心臟充盈壓和舒張功能。節(jié)律相關(guān)的HFpEF 主要是指以房顫為主的HFpEF。該亞型患者也許能從外科或介入瓣膜治療及節(jié)律控制治療中獲益。

2.5 心臟外疾病相關(guān)HFpEF

對(duì)心臟外疾病相關(guān)HFpEF 患者,同樣需要采取以病因?yàn)閷?dǎo)向的治療方案,如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucosecotransporter2,SGLT2)抑制劑,減輕體重或規(guī)律運(yùn)動(dòng)也可能對(duì)代謝性疾病引起的HFpEF 有效。

值得注意的是,同一例HFpEF 患者可能屬于一個(gè)或多個(gè)亞型,例如,該患者可以單純是HFpEF-1亞型,也可能同時(shí)歸為HFpEF-1、HFpEF-3 亞型。HFpEF 的葛氏分型較先前的分類方法在病因?qū)W構(gòu)成上更直觀,不僅有助于臨床醫(yī)師更好地了解HFpEF 的危險(xiǎn)因素、病因、病理生理及臨床病程,而且還有助于指導(dǎo)HFpEF 的針對(duì)性治療。

3 葛氏分型的臨床價(jià)值

將具備相似病理生理改變的患者歸為一類,有助于甄別病因,并根據(jù)病因制定相應(yīng)的治療策略。以HFpEF-1 亞型為例,高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病是這類患者的主要病因,針對(duì)此類患者的降壓、再灌注、RAAS 抑制劑等治療手段可能帶來較顯著的獲益。而HFpEF-2 亞型患者以心肌病為主,采取肥厚心肌切除、化療等治療手段獲益顯著,使用RAAS 抑制劑則收益甚微[13]。

2020 年此分型在CardiologyJournal發(fā)表時(shí),該雜志還專門刊發(fā)了編者按,充分肯定了該分型在指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的積極作用,并認(rèn)為有必要建立囊括所有病因的新型診斷和預(yù)后評(píng)分,以便更好地對(duì)HFpEF 患者進(jìn)行分類[14]。與單純基于LVEF 相比,基于病因?qū)W的HFpEF 分類與治療方法或有助于發(fā)揮更好的臨床療效。

正因?yàn)椴皇撬械腍FpEF 都具備共同的病理生理學(xué)通路,所以沒有一種單一的治療策略可以改善各類型HFpEF 的預(yù)后[15]。在臨床研究中,如果能根據(jù)不同的表型亞組征集患者,則有望獲得HFpEF 患者死亡率、心衰住院率下降的陽性結(jié)果。在未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,研究對(duì)象的征集應(yīng)嚴(yán)格按照不同病因、不同病理生理機(jī)制來進(jìn)行[16-19]。只有為合適的患者選擇了合適的治療方案,才有可能降低死亡率及心衰再入院率。

葛氏分型不僅對(duì)HFpEF 的治療和管理具有突破性的意義,而且比當(dāng)前指南中僅根據(jù)LVEF 對(duì)心衰進(jìn)行分類更為合理[20]。它不僅有助于對(duì)病理生理學(xué)機(jī)制相似的HFpEF 患者進(jìn)行分組,而且未來有可能替代LVEF,成為所有類型心衰患者的分類方法,并指導(dǎo)臨床實(shí)踐[21]。關(guān)于HFpEF 的診療,我們期待著未來取得更多振奮人心的進(jìn)展,科學(xué)地指導(dǎo)臨床診療。