老年直腸癌患者術前中性粒細胞淋巴細胞比率與淋巴結轉移及預后的關系*

馬金鑫 馮謝敏 宋煒 馬軍偉 崔昌裕

(延安大學附屬醫院 1.消化科;2.腫瘤科一病區,陜西 延安 716000)

直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤疾病之一[1];隨著人們生活方式和飲食結構的變化,直腸癌的發病率逐年升高,發病年齡集中在40～70歲,其中60歲以上的老年人是直腸癌的高發人群[2-3]。現階段治療老年直腸癌多通過外科手術、放射治療和藥物化療等方式,其中以外科手術切除病灶的治療方法最為常用,但總體治療效果一般,約有40%左右的患者可能出現術后復發或遠處轉移[4],導致老年患者預后不甚理想。既往研究指出,老年直腸癌患者淋巴結轉移情況和預后情況與其術前自身免疫狀況高度相關[5]。粒細胞、淋巴細胞、單核巨噬細胞和樹突狀細胞等是參與人體免疫應答過程的重要免疫細胞[6],其中中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值——中性粒細胞淋巴細胞比率(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)能夠較為全面地反映機體炎癥反應和免疫反應狀態的關鍵指標,也被先前的研究證實與非小細胞肺癌、肝細胞癌和胃癌等實體腫瘤患者的預后有關[7-8]。為了探討NLR是否與老年直腸癌患者淋巴結轉移及預后情況同樣有關,本研究回顧性選擇我院102例行直腸癌根治切除術的老年直腸癌患者,分析其術前NLR與臨床病理及預后的關系,旨在為老年患者的臨床治療提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年2月—2020年2月我院收治的行直腸癌根治切除術且術后病理證實為直腸癌的老年患者102例作為觀察對象。納入標準:患者自身病歷、病史、家族遺傳史、體格檢查等資料完整;術前經CT、胸片、B超等檢查排除胸轉移、肝轉移及其他遠處轉移者;術后經病理證實為直腸癌者,并符合以下特征:直腸癌分型為腫塊型、潰瘍型或浸潤型,癌組織侵及漿膜,淋巴結可見癌轉移,可見神經侵犯,可見脈管癌栓;可配合完成2年隨訪者;均為60周歲以上老年人。排除標準:術前有發熱、咳嗽、咳痰等感染癥狀者;術前接受過放射治療、化學治療和靶向治療等其他手段治療者;圍術期內出現嚴重并發癥或死亡者;患自身血液疾病或免疫疾病者;手術不耐受者;隨訪期間非腫瘤性死亡者。102例患者中男性69例,女性33例;年齡61～78歲,平均(69.73±3.16)歲;低位直腸癌36例,中位直腸癌41例,高位直腸癌25例,其他既往病史等詳細資料見表1。

表1 102例直腸癌患者基本資料

1.2 方法 ①資料采集:收集所有患者人口學資料(性別、年齡、住址、電話、身高、體重等)、既往病史、基礎疾病、腫瘤大小、組織類型、分化程度、解剖學部位、淋巴結轉移情況和TNM分期情況等資料。TNM分期以美國癌癥聯合委員會發布的第七版分期標準作為參照[9]。②血樣分析:于患者術前收集其晨起空腹靜脈外周血,采用血常規檢查儀(美國BECKEMan公司,750型)檢測外周血白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和血小板計數,并以中性粒細胞計數和淋巴細胞計數比值計算NLR值,NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。③影像學測定腫瘤體積:采用Discovery MR750掃描儀對所有患者進行術前測量,并對感興趣區斷層掃描層面圖像進行分析,將MR軸位T2WI層面腫瘤邊界勾畫得到腫瘤圖形,以GEAW4.6工作站計算腫瘤體積。④手術方法:所有患者均行直腸癌根治切除術(Totalmesorectalexcision,TME),清掃區域淋巴結,術后病理未發現切緣癌浸潤。⑤術后隨訪:以所有患者行TME術后第一天作為隨訪起點,腸鏡和CT掃描結果作為判定標準,以電話隨訪和到院復診為隨訪方式,術后第一年內每3個月隨訪一次,一年后每半年隨訪一次,隨訪時間截止到2022年3月1日,隨訪時間4～24個月。102例患者全部隨訪成功,記錄中位生存時間(Median Survival Tim,MST),即一半的直腸癌患者存活時間。⑥NLR臨界值:由中性粒細胞計數和淋巴細胞計數計算出NLR后,以受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC)截取最佳NLR,以臨界值作為分組標準,將所有患者分為高NLR組和低NLR組,比較不同水平NLR值患者性別、年齡和淋巴結轉移情況等臨床病理資料。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理,患者基本資料、臨床病理參數等計數資料以(%)表示,單因素分析采用χ2檢驗,多因素分析以Logistic分析;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以Log-rank檢驗進行生存比較。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR臨界值確定 本組102例直腸癌患者NLR水平為(3.83±0.63),以直腸癌患者NLR水平作為檢驗變量,死亡狀態為狀態變量來繪制ROC曲線圖,見圖1。當NLR值為3.96時,曲線下面積為0.801,敏感性為90.00%,特異性為66.30%(95%CI:0.710～0.874,Youden指數J=0.563,P<0.001)。以NLR值為3.96作為分界值,將102例患者分為高NLR組(NLR>3.96,n=40)和低NLR組(NLR≤3.96,n=62)。

圖1 以NLR水平3.96作為臨界值評估直腸癌患者死亡情況的ROC曲線圖

2.2 NLR水平與臨床病理參數之間的關系 高NLR組和低NLR組老年直腸癌患者解剖學部位、糖尿病史、高血壓史、腫瘤直徑和腫瘤體積等臨床病理參數之間比較差異均無統計學意義(均P>0.05),高NLR組存在淋巴結轉移、遠處轉移和TNM分期越晚的患者占比較低NLR組高(P<0.05),見表2。

表2 NLR水平與臨床病理參數之間的關系[n(×10-2)]

2.3 影響NLR水平的多因素分析 多因素回歸分析結果顯示,淋巴結轉移、遠處轉移和TNM分期均是影響NLR的獨立危險因素(P<0.05),見表3。

表3 影響NLR水平的多因素分析

2.4 影響直腸癌患者預后的單因素分析 單因素分析結果顯示,患者腫瘤解剖學部位、糖尿病史和高血壓病史對其生存率無明顯影響(P>0.05),腫瘤直徑和腫瘤體積越大、出現淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),見表4。

表4 影響直腸癌患者預后的單因素分析

2.5 影響直腸癌患者預后的多因素分析 結果顯示,存在淋巴結轉移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直腸癌患者獨立預后因素(P<0.05),見表5。

表5 影響直腸癌患者預后的多因素分析

2.6 NLR水平與預后的關系 采用Kaplan-Meier法繪制老年直腸癌患者的生存曲線,結果發現高NLR組患者中位生存期為22個月,低NLR組患者中位生存期隨訪結束未達到,高NLR組患者生存率明顯低于低NLR組(Log-rank Chi square=4.274,P=0.039),見圖2。

圖2 高NLR組和低NLR組患者生存曲線

3 討論

雖然近些年來直腸癌的發病率呈逐漸年輕化趨勢,但老年人仍然是直腸癌高發人群[10]。既往研究指出,腫瘤微環境和免疫細胞參與了直腸癌等實體瘤的發生發展過程,與患者的術后復發及生存率高度相關[11-12]。腫瘤條件下誘導產生的腫瘤相關中性粒細胞的存在顯著降低了患者術后5年生存率[13]。中性粒細胞可分泌大量血管內皮細胞生長因子來加速腫瘤新生血管生成,介導炎癥介質的合成釋放[14]。淋巴細胞是免疫細胞的重要組成部分,能夠抑制腫瘤炎癥反應,NLR作為中性粒細胞與淋巴細胞的比值,可有效反映腫瘤患者體內免疫水平和炎癥水平,術前監測NLR水平對于患者預后有一定的指導價值[15]。

本研究結果顯示,術前NLR水平與患者預后高度相關,NLR水平高于3.96的老年直腸癌患者預后更差,以3.96作為臨界值,將患者分為高NLR組和低NLR組,分析其水平與臨床病理參數之間的關系,結果表明術前NLR水平與淋巴結轉移、遠處轉移和腫瘤TNM分期存在關聯,多因素回歸分析結果也顯示淋巴結轉移、遠處轉移和TNM分期均是NLR的獨立影響因素(P<0.05),這與章維維等[16]的研究結論基本一致。NLR作為免疫和炎癥反應的重要指標,其水平的升高表明老年直腸癌患者術前白細胞計數增加和淋巴細胞計數減少[17-18],而白細胞越多,淋巴細胞越少,腫瘤生長環境越好,對于直腸癌細胞的快速分化、增殖和轉移有較好的促進作用[19]。因此,淋巴結轉移、遠處腫瘤和TNM分期均是影響NLR的獨立危險因素,術前NLR水平越高,患者出現淋巴結轉移和遠處轉移的可能性越大,且腫瘤增殖更活躍,TNM分期越晚。

NLR通過術前檢測血常規指標即可獲得,具有高效、簡便、低成本等優勢,監測NLR水平可直觀反映機體抗腫瘤特異性免疫應答反應過程[20-22];NLR水平越高,循環血中促腫瘤血管生成標志物基質金屬蛋白酶水平和血管內皮生長因子水平升高,改善腫瘤微環境使其更利于腫瘤細胞生長發育[23]。此外,NLR還可通過刺激IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子的釋放,激活核因子-κB P65等信號通路[24-25],加速直腸上皮細胞的癌變和腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲,抑制細胞凋亡過程[26],增加其惡性程度,使其術后復發率顯著升高。本研究結果顯示,腫瘤直徑越大、出現淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),多因素分析結果也顯示,存在淋巴結轉移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直腸癌患者獨立預后因素,且高NLR組患者生存率明顯低于低NLR組,與彭維忠等[27]研究結果相符。表明術前NLR水平越高,患者預后越差。因此,NLR水平越高,患者出現淋巴結轉移、遠處轉移和TNM分期增加的概率越大,導致其術后復發率和死亡率升高,預后越差,中位生存期越短。

4 結論

老年直腸癌患者術前NLR水平越高,出現淋巴結轉移的概率越大,患者預后越差,臨床可將NLR作為預測和評估老年直腸癌患者預后的重要標志物,監測術前NLR水平可作為預測和評估老年直腸癌患者預后的有效手段,可在臨床廣泛使用。