以AI推進新藥研發，破解靶向藥研發“魔咒”

本刊記者

“10年、10億美金、10%的成功率”常被認為是醫藥研發行業難以打破的“魔咒”。傳統藥物研發面臨的高投入、高技術、高風險、長周期的特性，使得藥物設計日益艱難。

近年來，隨著計算機藥物設計硬件水平的快速發展和算法的持續優化，人工智能在藥物研發管線的眾多環節中，逐漸從“配角”升級為“主角”，成為藥物發現領域的重要推手。

在2023“直通烏鎮”全球互聯網大賽數字醫療專題賽上，蘇州予路乾行生物科技有限公司（以下簡稱“予路乾行”）的“基于多尺度深度學習的人工智能藥物分子設計平臺產業化”項目從參賽伊始，便吸引了不少關注的目光。

AI推進藥物研發，在降本增效基礎上破解不可成藥靶點

予路乾行是一家以人工智能、量子力學及分子模擬算法為核心技術，通過模擬運算賦能新藥研發的交叉學科技術驅動型新藥研發CRO公司，由雙雙畢業于美國佛羅里達大學化學博士的鄭錚和劉昊創立。夫婦二人曾一起參與機器學習分子力場的開發，主導開發基于蒙特卡洛原理的平行采樣算法，現主持一項國家自然科學基金，研究方向為化學大數據與分子模擬算法開發。

據介紹，此次參賽的“基于多尺度深度學習的人工智能藥物分子設計平臺產業化”項目，研發思路是以人工智能、量子力學及分子模擬算法為核心技術，通過模擬運算而從分子層面揭示生物大分子柔性機制，引領新藥研發從分子照片時代進入“分子電影時代”。

“如果沒有結晶結構或是結合界面不穩定，該如何進一步分析機理，進行針對性的藥物分子設計？這樣類似且難解的各類問題導致85%的疾病靶點被認為是‘不可成藥（undruggable）靶點，使得針對復雜疾病的藥物研發面臨著巨大的障礙。但人工智能技術的興起，為我們帶來了前所未有的契機。”鄭錚介紹道。

目前，國際計算機藥物研發技術大致分為基于第一性原理的物理學方法和以AI算法為代表的統計學方法兩種技術流派。其中物理模型雖然具有精度高、對已知信息依賴小的優點，但其計算成本昂貴也是難以規避的現實；相較而言，AI算法則只需要將訓練數據輸入訓練模型后等待模型收斂即可應用，研發成本明顯降低，然而這種方式的一個弊端，是模型的精度受限于訓練數據的質量和生物體系多樣性涵蓋范圍。

予路乾行打造的基于多尺度分子動力學結合自主創新的AI算法的新一代人工智能藥物研發平臺Divamics，則有效破解了這一難題。據了解，該平臺應用場景包括但不限于高柔性靶點建模、靶點可成藥性分析、面向大分子及小分子藥物結構篩選、設計、優化等。其核心特點就在于尋找運算精度和效率之間的最佳平衡點，在明確靶點的構象特征與結合位點的同時，小分子藥物與靶標蛋白結合后如何改變其構象特征也是分子藥效學的核心問題。

“藥物設計早期是需要大量試錯的，我們依托新一代研發平臺可以提出源頭式的分子結構的設計以及對于分子的評估能力，能夠和諸多的下游藥企配合起來，快速實現藥物早期階段的推進。”

在鄭錚看來，未來，隨著算力不斷提升，AI算法對于解釋性模型，甚至可以把量子力學第一性原理應用到藥物研發復雜體系中，理論精度逼近實驗的精度，在一定程度上達到實驗所不能達到的效果，這可能是AI算法發揮的最終價值，以及起到最大程度降本增效并破解難成藥靶點的效果。

察形辨勢，站上“AI＋生命科學”新風口

從歷年來的中國政府工作報告中可以看到，“數字經濟”多次出現。從2017年的“促進數字經濟加快成長”，到2019年“壯大數字經濟”、2020年“打造數字經濟新優勢”，再到2021年的“加快數字化發展，建設數字中國”……雖寥寥幾筆，但站在“十四五”開局之年的起點上，卻映射出強烈的信號，數字經濟正成為推進我國高質量發展的新引擎。

成立于2021年的予路乾行正是誕生于這股數字浪潮中。回國前，鄭錚和劉昊夫妻二人其實在美國已小有造詣。在美留學期間，鄭錚師從的是計算化學領域全球頂級專家Kenneth Merz教授，曾擔任美國QuantumBio藥物設計軟件公司資深科學家，以及化學信息學國際頂級期刊J.Chem.Inf.Model編委，主持及參與2項美國NIH項目；劉昊曾任美國基因泰克（Genentech）公司數據工程師，從事數據結構化和數據庫搭建管理工作。

2021年，國內數字經濟發展如火如荼，“AI＋”如一根藤蔓，迅速在各行各業蔓延開來。遠在大洋彼岸的夫妻二人敏銳捕捉到“人工智能＋生命科學”正成為重點研究賽道的時勢之變。

“人工智能是引領未來科技發展的戰略性技術，醫藥工業是關系國計民生、經濟發展和國家安全的戰略性產業，我們緊跟國家發展方針及政策指引，力求降低藥物研發成本并提高新藥研發的成功率，為我國科技創新和自主創新提供有力支撐。”鄭錚說道。

然而，“藍海”廣則必深，風浪和漩渦交替是大洋致命的魅力所在。新項目剛成立，予路乾行便遇到了難題。

“通過多尺度分子動力學結合AI技術賦能新藥研發，這是一個多學科交叉融合的生物醫藥新興賽道，不管是市場培育還是客戶信任基礎搭建，都面臨從0到1的挑戰。”迫切需要自證的予路乾行與一家新銳Biotech公司達成無償的驗證式合作，不到三個月的時間，便向客戶提交了技術合作成果，并在不到一年的時間內，進一步通過商業合作，助推合作案例進入臨床實驗。

此后兩年，予路乾行在市場拓展中節節告勝，客戶數與訂單額節節攀升，企業訂單復購率達到80%以上。目前，本次參賽項目累計有20多條服務/合作研發管線在共同推進，其中DVM1005管線進入到了臨床二期試驗階段，并在比賽過程中，吸引了不少數字醫療賽道同行的注意。

在鄭錚看來，此次烏鎮之行最大的收獲，不僅在于項目的“出圈”，更重要的是他獲得了一個更好的“洞察”窗口。“我們結識了來自不同領域和背景的其他參賽者，共同交流經驗和想法，了解行業的動態和趨勢，項目團隊也收到了一些有益的反饋和建議，這些都能有助于我們不斷完善和精進自己的技術水平和創新能力。”

談及未來，鄭錚表示，予路乾行將持續進行核心算法的迭代與算力提升，以及大規模市場拓展，通過與國內外新藥研發企業合作，進一步推進各類新藥管線的研發，最終實現從biomarker（生物標志物）到臨床的藥物研發全流程的AI平臺打造。