遠隔缺血后適應(yīng)對卒中后疲勞患者的臨床療效及影響因素

葉素貞 王曉陽 白弘照 周雪珍 李海燕

1溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（浙江溫州 325015）；2武警浙江省總隊醫(yī)院康復(fù)科（杭州 310051）

卒中后疲勞（post stroke fatigue，PSF）表現(xiàn)為自我感覺軀體或精神上的能量缺乏不愿從事日?；顒樱悄X卒中患者的常見并發(fā)癥，文獻報道其發(fā)病率為29%～77%［1］。PSF嚴重影響腦卒中患者的生理功能、語言思維能力、社交能力和心理情緒控制能力等［2］。目前臨床上對PSF的治療，包括藥物與非藥物干預(yù)，其中藥物治療又包括抗抑郁或抗精神興奮性藥，而非藥物干預(yù)包括心理干預(yù)、體能訓(xùn)練和傳統(tǒng)中醫(yī)療法等；然而，不管是藥物或是非藥物干預(yù)，其療效都不確切［3-4］。遠隔缺血后適應(yīng)（remote ischemic postconditioning，RIPostC）通過短暫的缺血或缺氧刺激遠離器官或組織的部位，增強機體抗缺血、缺氧能力，減輕缺血再灌注損傷，保護重要臟器，如心臟、腦、肝臟及脊髓等功能［5］。文獻報道［6-7］，RIPostC在改善腦卒中患者的神經(jīng)功能、提高生活質(zhì)量方面有重要作用。但RIPostC能否影響PSF患者的疲勞癥狀，尚未見報道。本研究采用RIPostC的方法干預(yù)PSF患者，觀察其臨床療效，探討其對疲勞癥狀的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020年6月至2022年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的卒中后疲勞患者，總共入組80例，通過隨機數(shù)字表分為試驗組和對照組，每組各40例，其中男50例（62.5%），女30例（37.5%）；年齡40～60歲，平均（64.06 ± 12.08）歲；病程30～55 d，平均（40.06 ±5.56）d。入組腦卒中患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［8］與2014版《中國腦出血診治指南》［9］，并經(jīng)頭顱 MRI或CT等影像學(xué)檢查證實。PSF患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18周歲且＜85周歲；（2）病程在6個月內(nèi)；（3）符合De Groot等提出的PSF診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-11］：（4）疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）評分≥ 4分；（5）患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）認知功能障礙不能配合治療患者；（2）發(fā)病前存在疲勞癥狀患者；（3）精神疾病、酒精或藥物成癮患者；（4）合并腫瘤、重癥感染、重要臟器功能不全患者。本研究經(jīng)過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2022-037）。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)藥物治療入組患者均接受腦卒中常規(guī)藥物治療，缺血性卒中接受常規(guī)二級預(yù)防藥物治療（如抗血小板聚集/抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖等）及其他對癥支持治療；出血性卒中患者接受二級預(yù)防藥物（如降壓、降糖等）及其他對癥支持治療。

1.2.2 常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練入組的PSF患者均接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)制定相應(yīng)的康復(fù)運動訓(xùn)練內(nèi)容和適應(yīng)的訓(xùn)練強度，同時根據(jù)患者的肢體功能和日常生活能力改善情況適時調(diào)整訓(xùn)練方案。

1.2.3 RIPostC試驗組患者接受RIPostC干預(yù)，患者端坐位或仰臥位，在健側(cè)上肢綁縛無創(chuàng)血壓袖帶，對遠端肢體進行短暫反復(fù)的加壓模擬缺血處理，采用自定義模式，具體方案為：加壓持續(xù)性時間 5 min，施加壓力 160 mmHg，每個循環(huán)間隔5 min，共接受5 個循環(huán)，模擬遠端肢體缺血再循環(huán)的效應(yīng)，此操作每周5天，每天1次，連續(xù)治療4 周。

1.3 評估方法兩組患者分別完成治療前、治療后量表評估，包括：漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評估其焦慮狀態(tài)，漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評估其抑郁狀態(tài)，簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估其認知功能，疲勞嚴重度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）評估其疲勞嚴重程度，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評估其神經(jīng)功能缺損程度，Barthel指數(shù)（barthel index，BI）評估其日常活動能力缺損程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

組別對照組試驗組χ2/t值P值例數(shù)40 40性別（男/女，例）24/16 26/14 0.214 0.644年齡（歲）64.35 ± 12.26 63.78 ± 12.04 0.212 0.833病程（d）39.75 ± 7.75 40.38 ± 5.41-0.501 0.618病變類型（梗死/出血）（例）25/15 29/11 0.912 0.340

2.2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較對照組患者治療后NISS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較前治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

表2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數(shù)40 40 NIHSS 4.78 ± 2.326 3.88 ± 2.30 11.473＜0.001 BI 44.88 ± 24.56 52.25 ± 24.39-11.898＜0.001 MMSE 22.65 ± 3.51 23.53 ± 3.37-7.306＜0.001 HAMA 7.00 ± 3.96 6.40 ± 3.78 7.649＜0.001 HAMD 6.45 ± 3.53 5.85 ± 3.27 7.649＜0.001 FSS 46.45 ± 4.41 41.15 ± 4.25 55.164＜0.001

2.3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較試驗組患者治療后NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

表3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數(shù)40 40 NIHSS 4.70 ± 2.20 2.53 ± 1.49 8.871＜0.001 BI 49.88 ± 23.55 66.13 ± 23.55-11.194＜0.001 MMSE 22.25 ± 3.67 25.05 ± 3.43-14.726＜0.001 HAMA 7.68 ± 3.83 4.83 ± 3.19 20.867＜0.001 HAMD 7.05 ± 4.18 4.33 ± 3.31 15.225＜0.001 FSS 46.70 ± 5.44 36.48 ± 5.59 48.627＜0.001

2.4 FSS評分多因素分析多元線性回歸分析顯示，構(gòu)建的多元線性回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.197，P＜0.01），因變量FSS評分差值變異的66.2%可以由MMSE評分差值和HAMA評分差值來解釋，見表4。

表4 治療前后FSS評分差值的多元回歸分析Tab.4 Multiple regression analysis of the difference FSS scores before and after treatment

3 討論

PSF患者表現(xiàn)為一種自我感覺身體疲勞和缺乏力量，而且不能通過休息得到緩解，極大影響患者的日常生活質(zhì)量、康復(fù)訓(xùn)練效果及心理預(yù)期［3］。PSF在腦卒中患者中常見，而且可以長期伴隨。文獻報道［12］，在腦卒中患者發(fā)病6個月內(nèi)，約50%的患者會出現(xiàn)疲勞癥狀，而且會直接影響患者日常生活的獨立性和康復(fù)鍛煉的依從性。一項為期1年的隨訪研究［13］發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過康復(fù)訓(xùn)練后卒中患者的肢體功能得到恢復(fù)，但仍有高達60%的患者出現(xiàn)PSF。研究［2］發(fā)現(xiàn)，PSF患者難以融入社會，疲勞會降低患者的身體機能和日常活動能力，并且嚴重影響卒中患者的康復(fù)潛力和遠期生存質(zhì)量。

PSF的病因及發(fā)病機制尚不明確。PEDERSEN［14］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中7年后仍有80%患者發(fā)生了PSF，而且PSF的發(fā)生與性別、疾病嚴重程度、神經(jīng)功能、認知功能、抑郁、焦慮、失眠和低活動強度相關(guān)。即使是中青年腦卒中患者，如果合并疲勞癥狀、認知功能損害和抑郁狀態(tài)，往往預(yù)示著更糟糕的日常生存質(zhì)量［15］。ALMHDAWI發(fā)現(xiàn)［16］，日常生活質(zhì)量、認知功能障礙、運動減少等都是PSF的危險因素，并以此構(gòu)建了PSF的預(yù)測模型。多項研究［17-18］證實，PSF患者的疲勞癥狀與焦慮、抑郁呈正相關(guān)，通過患者家屬鼓勵及社會支持系統(tǒng)可以減輕疲勞程度，可以改善患者生活質(zhì)量。此外，腦卒中患者存在全身性的炎癥反應(yīng)，PSF可能與IL-1β、IL-1ra、IL-9等炎癥因子及CRP相關(guān)［19］。

藥物和非藥物干預(yù)是治療PSF的主要方法，但各種方法的療效不確切［3-4］。RIPostC是通過對遠隔器官或組織實施重復(fù)而短暫性的非致死性缺血再灌注干預(yù)，激發(fā)體內(nèi)抗缺血損傷保護機制，減輕重要器官或組織對缺血再灌注損傷程度，可以改善認知功能、腦灌注水平、減少腦卒中再發(fā)，具有很強的臨床可行性和安全性［20］。

RIPostC動物模型的薈萃發(fā)現(xiàn)［21］，RIPostC與梗死面積、治療循環(huán)周期、閉塞/釋放時間相關(guān)，最佳療效參數(shù)為每次治療3個周期，每個閉塞/釋放循環(huán)（缺血再灌注時間）8～10 min，但這也與療效評估方法及干預(yù)后開展評估的時間有關(guān)。而臨床上RIPostC常用治療參數(shù)為4～5個治療循環(huán)周期，每個循環(huán)缺血5 min，再灌注時間5分鐘，治療急性腦卒中患者的病程為數(shù)小時至數(shù)周不等［22-24］。研究發(fā)現(xiàn)［25］，RIPostC可以改善急性腦卒中溶栓治療患者的神經(jīng)功能及預(yù)后。聯(lián)合RIPostC治療可以有效降低腦血管病手術(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以及縮短住院時間［26］。RIPostC的保護機制可能與其減輕腦水腫、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥以及調(diào)節(jié)自噬等相關(guān)［27］。

在本研究結(jié)果中，經(jīng)過治療后兩組患者的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前降低，而且聯(lián)合RIPostC治療后癥狀改善更加顯著。聯(lián)合RIPostC治療后FSS評分降低更顯著，表明疲勞癥狀改善更加明顯，進一步提示RIPostC可以改善患者的疲勞狀態(tài)。此外，經(jīng)過多因素回歸相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合RIPostC治療后的腦卒中患者的疲勞改善情況與患者的認知功能改善及焦慮癥狀改善明顯相關(guān)。匡祖穎等［28］通過CT灌注成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，RIPostC治療2周后患者的NIHSS評分下降、BI評分較前升高，而且相對腦血流量與NIHSS評分和Barthel指數(shù)改善程度正相關(guān)有關(guān)，證實RIPostC在改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損方面有重要的應(yīng)用價值。趙海霞［7］證實，RIPostC相比于常規(guī)治療可以明顯降低HAMD評分、NIHSS評分，同時提高BI評分，并可以緩解卒中后抑郁、提高患者日常生活能力。

多項Meta分析顯示［5，29］，RIPostC可以通過改善腦組織再灌注，降低腦卒中患者的NIHSS評分和MRS評分，提高患者MoCA評分，從而改善患者神經(jīng)功能和認知功能。此外，LI等［30］證實，通過RIPostC早期干預(yù)存在神經(jīng)認知功能缺損的急性腦卒中患者，改善腦卒中后90 d和180 d的MoCA評分，從而改善急性腦卒中患者的神經(jīng)認知功能缺損。CHEN等［24］的臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過半個月的RIPostC治療，可以明顯改善急性腦卒中患者90 d后的神經(jīng)功能缺損。另一項臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)［20］，經(jīng)過1個月的RIPostC可以改善急性期缺血性腦卒中患者的RR間期及矯正后的RR間期，增強自主神經(jīng)總活性和迷走神經(jīng)活性，明顯改善腦卒中患者的自主神經(jīng)功能。文獻報道［31］，RIPostC可以改善腦卒中患者6個月后的認知功能缺損，如視覺空間、執(zhí)行功能和注意力等，并與改善大腦中動脈血流相關(guān)。KHAN等［32］研究發(fā)現(xiàn)，RIPostC可以通過抑制炎癥反應(yīng)，阻止細胞死亡，減少Aβ的產(chǎn)生和積累，進而改善腦卒中患者的認知功能。由此，我們推測RIPostC可以改善PSF患者疲勞癥狀，其作用可能是與改善認知功能和焦慮癥狀相關(guān)。

綜上所述，聯(lián)合RIPostC及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)治療都可以改善PSF患者的疲勞癥狀、神經(jīng)功能、日常生活能力、認知功能和焦慮抑郁狀態(tài)，而且聯(lián)合RIPostC干預(yù)后其臨床療效改善更加顯著；同時我們發(fā)現(xiàn)，RIPostC改善PSF患者的疲勞癥狀可能是通過改善認知功能和緩解焦慮癥狀，這可能與RIPostC改善腦組織灌注、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究的局限性在于PSF患者樣本量偏小，沒有選擇單一病種，影響因素較多。此外，具體的病理生理機制也需要進一步深入研究加以明確。