膿毒癥相關性腦病發生的影響因素及其列線圖風險模型構建

周航向,袁佳,張倩,陶浚泠,劉穎

膿毒癥所引起的腦功能彌漫性異常被稱為膿毒癥相關性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE),其主要表現為定向障礙、注意力下降、易激惹、意識混亂等。SAE為膿毒癥的高發并發癥,是導致膿毒癥患者長期認知障礙甚至昏迷的重要因素[1]。據研究顯示,重癥監護室(ICU)的膿毒癥患者并發SAE的幾率約為50%,且并發后患者昏迷、死亡等預后不良風險可增加10%～50%[2]。因現階段尚缺少處理SAE的特效方法,故提前采取妥善的處置策略預防SAE發生尤為必要。目前,臨床研究多局限于SAE發生因素的探討上,尚缺少SAE發生的個體化預測研究,導致SAE無法做到精準的預防。列線圖模型能夠整合多項預測指標并以直觀化的形式呈現預測結果,可實現對某類事件的精準化預測,繼而可便于為個體制定針對性的防控舉措[3-4]。本研究構建預測SAE發生的列線圖模型,旨在日后對SAE進行科學的防控提供指導,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2023年2月貴州醫科大學附屬醫院重癥醫學科收治的膿毒癥患者213例為研究對象,患者均于入住ICU 24 h內采用ICU患者意識模糊評估(CAM-ICU)表進行評估[5],了解患者意識狀態、注意力、意識水平改變及邏輯思維,以判斷是否發生SAE。此后每日評估1次,直至轉出ICU。在已知存在膿毒癥的基礎上,CAM-ICU結果呈陽性者納入SAE組,陰性者納入非SAE組。本研究經醫院倫理委員會審批通過(2021年第026號),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①診斷符合膿毒癥的國際診斷標準(Sepsis3.0)[6];②年齡>18歲;③病歷資料完整。(2)排除標準:①入住ICU時間<24 h;②原發性顱腦損傷、顱內感染者;③有長期飲酒史者;④主動脈球囊反搏或體外膜肺支持者;⑤經顱彩色多普勒超聲檢查(TCCD)無聲窗(無法獲得腦血流信號);⑥使用鎮靜劑所致的精神障礙;⑦藥物或毒品中毒;⑧轉入ICU前已存在意識障礙;⑨視力或聽覺存在嚴重缺陷。

1.3 觀測指標與方法 患者于入住ICU 第1天內,收集或監測其以下資料。

1.3.1 臨床資料:包括性別、年齡、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)[7]、序貫器官衰竭評分(SOFA)[8]。

1.3.2 生命體征:采用EM-6便攜式心電監護儀(上海寰熙醫療器械有限公司生產)監測患者心率、呼吸頻率、平均動脈壓(MAP)。

1.3.3 大腦中動脈血流監測:進行TCCD檢查,采用低頻(1.5～5 MHz)探頭經窗測量兩側大腦中動脈血流速度,記錄平均血流速度較高一側的峰值速度(Vs)、舒張期流速(Vd)、平均血流速度(Vm),并計算搏動指數(PI),PI=(Vs-Vd)/Vm。

1.3.4 動脈血氣分析:采取患者橈動脈血,以愛琴EGOS-600A近紅外組織血氧/腦氧監測儀監測局部腦組織氧飽和度(rScO2);GEM3000血氣分析儀監測患者pH、氧合指數。

1.3.5 實驗室指標:靜脈血離心留取血清檢測S100β、白細胞(WBC)計數、血小板(PLT)計數、血肌酐、乳酸、尿素、總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白、血紅蛋白、白介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)。其中WBC、PLT檢測采用ZC-900血細胞分析儀(上海寰熙醫療器械有限公司生產),其他指標及動脈血乳酸檢測采用邁瑞BS-280生化分析儀(上海聚慕醫療器械有限公司生產)。

1.3.6 其他情況:統計機械通氣情況、機械通氣時間及入住ICU時間等。

2 結 果

2.1 2組臨床資料比較 膿毒癥患者213例中,發生SAE 84例(39.44%)。SAE組APACHEⅡ評分、SOFA評分、大腦中動脈PI、動脈血乳酸、血清S100β、ALT、AST、IL-6水平、有創機械通氣比例均高于非SAE組(P<0.01),rScO2、白蛋白水平低于非SAE組(P<0.01);2組其他資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 非SAE組與SAE組患者臨床資料比較

2.2 影響SAE發生的多因素Logistic回歸分析 以膿毒癥患者是否發生SAE(否=0,是=1)為因變量,以表1中11項存在臨床意義的單因素[有創機械通氣(否=1,是=2),其余因素(實測值)]為自變量,開展多因素Logistic回歸分析,結果顯示,APACHEⅡ評分高、SOFA評分高、大腦中動脈PI高、動脈血乳酸高、ALT高為SAE發生的危險因素,而rScO2高、白蛋白高為影響SAE發生的保護因素(P<0.05),見表2。

表2 影響SAE發生的多因素Logistic回歸分析

2.3 預測SAE發生的列線圖風險模型構建 將7項因素引入R軟件,構建預測SAE發生的列線圖風險模型,結果顯示,APACHEⅡ評分在14分基礎上每增加4分,權重分增加9.5分;SOFA評分在7分基礎上每增加2分,權重分增加9.0分;大腦中動脈PI在0.6基礎上每增加0.2,權重分增加7.5分;rScO2在72%基礎上每下降4%,權重分增加8.5分;動脈血乳酸在2 mmol/L基礎上每增加0.4 mmol/L,權重分增加6.0分;ALT在50 U/L基礎上每增加5 U/L,權重分增加7.5分;白蛋白在40 g/L基礎上每增加4 g/L,權重分增加5.0分。上述連續變量的權重分求和得到總分,總分向下做垂線,對應的點即為SAE發生的概率,見圖1。

圖1 預測SAE發生的列線圖風險模型構建

2.4 預測SAE發生的列線圖模型的內部驗證 列線圖模型預測SAE發生的ROC曲線下面積(AUC)為0.831(95%CI0.773～0.889),見圖2。預測SAE發生的概率和實際概率高度吻合(見圖3),且擬合優度HL檢驗提示模型的區分度和準確性均較好(χ2=6.282,P=0.616)。

圖2 列線圖模型預測SAE發生的ROC曲線

圖3 列線圖模型預測SAE發生的校準曲線

3 討 論

膿毒癥發生早期可出現神經系統并發癥,其中以SAE較為常見。SAE常和單純譫妄相混淆,如未得到妥善處理,導致患者意識障礙不斷加重,可使其陷入昏迷。研究顯示,意識模糊甚至昏迷可使患者呼吸、循環功能失穩,繼而易出現肺部感染等不良情況,從而致其生命受到威脅[9]。本研究對入住ICU的213例膿毒癥患者的SAE發生情況進行調查,結果顯示,SAE發生率為39.44%,高于趙麗麗等[10]研究報道的28.22%,低于趙春剛等[11]研究報道的46.67%。提示筆者醫院SAE發生率處于國內中等水平。因目前各種療法對SAE的治療效果均有限,部分患者可出現不良預后,故需通過有效干預措施降低SAE發生風險。

明確影響SAE發生的因素并對個體發生的風險予以精準預測,可確保制定的防控措施更具針對性,對于降低SAE發生率具有一定意義[12]。故本研究通過逐步Logistic回歸篩查SAE的影響因素,最終確定以下7項因素:(1)APACHEⅡ評分。膿毒癥患者發生SAE的風險可隨著APACHEⅡ評分增高而增加,與廖宴等[13]研究結果相近。這是由于患者APACHEⅡ評分過高可提示感染所致的生理功能紊亂及器官功能損害更為嚴重,或在原發病基礎上感染程度增加,從而提高SAE發生的可能性。(2)SOFA評分。SOFA評分可反映器官功能損傷程度,常用以ICU患者評估中。對于膿毒癥患者而言,SOFA評分越高,其病情越重,腦功能更易發生損傷,繼而引起腦病。(3)大腦中動脈PI。研究認為,腦組織灌注不足參與膿毒癥患者SAE發生過程[14]。大腦中動脈PI為重要的腦血流參數,可反映血管阻力大小。其數值越高,腦血管阻力越大,腦灌注障礙越重,患者易因腦組織缺血損傷而發生SAE[15-16]。(4)rScO2。通過監測rScO2有助于了解大腦的供需平衡情況,當其數值下降時可提示大腦缺氧,如持續存在此狀況,可使患者神經功能遭受損害,從而引起SAE。張曉曉等[17]研究亦顯示,rScO2對SAE發生具有一定預測作用。(5)動脈血乳酸。膿毒癥發生后在炎性反應風暴誘導下,可促進細胞凋亡,導致線粒體無法順利合成,細胞因氧利用不足而出現缺氧癥狀,氧供氧耗失衡,從而使動脈血乳酸水平異常升高[18-19]。本研究結果顯示,膿毒癥患者發生SAE的概率可隨動脈血乳酸水平增高而增加,張玉嬌等[20]研究亦顯示,動脈血乳酸水平和腦病發生有一定關系。這是由于動脈血乳酸水平越高,機體炎性反應風暴越強烈,血管內皮損傷越重,易造成組織低灌注,引起腦缺血損傷,從而并發SAE。(6)ALT。膿毒癥發生后機體分解代謝速度加快,肝臟清除能力下降。ALT是反映肝功能的敏感指標,在本研究中,ALT水平和SAE發生風險呈正比。原因是ALT水平越高,肝功能障礙越嚴重,腦脊液內酪氨酸、苯丙氨酸水平亦越高,神經遞質的合成將受到明顯影響,導致信號傳遞障礙,大腦皮質的興奮性無法得到維持,從而造成意識異常[21-23]。(7)白蛋白。在本研究中,膿毒癥患者發生SAE的概率可隨白蛋白水平下降而增高,和嚴慧芳等[24]研究結果一致。原因如下:白蛋白水平低下時可導致免疫功能紊亂,誘發神經炎性反應,導致血腦屏障功能損傷,從而導致神經元功能障礙。

本研究基于7項指標構建預測SAE發生的列線圖模型,每項連續變量均于評分標尺軸上對應一個量化分值,7項分值求和獲得總分。總分于預測概率軸上對應的點為膿毒癥患者發生SAE的幾率。對風險模型開展內部驗證,顯示AUC為0.831(95%CI0.773～0.889),預測SAE發生的概率和實際概率趨于一致,表明模型的區分度與準確性均較高。故醫護人員依據構建的模型對患者發生SAE的概率予以精準預測,并制定適宜的事前干預舉措,有望將SAE的發生概率降至最低。

綜上所述,根據APACHEⅡ評分、SOFA評分、大腦中動脈PI、rScO2、動脈血乳酸、ALT、白蛋白7項指標構建的列線圖模型可較好地預測膿毒癥患者發生SAE的概率,對于篩查出發生SAE的高風險者并制定恰如其分的干預措施有一定幫助。本研究納入病例僅來自單一中心,且未做外部驗證,使研究結果的外推受到影響。故未來將針對上述缺陷做進一步改進,以實現對SAE發生概率的有效預測。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

周航向、袁佳:課題設計,文章撰寫及修改;張倩、陶浚泠:資料收集整理,統計學分析;劉穎:數據分析,文章審核