特發性矮小癥患兒rhGH治療前后血清促酰化蛋白水平變化及與療效的相關性分析

相媛媛,杜維維,高世全,李學超,王建忠

(秦皇島市婦幼保健院 1.兒保科;2.兒科,河北 秦皇島 066000)

特發性矮小癥(idiopathic short stature)是指不伴病理狀態的身材矮小,其中以兒童矮小癥居多。身材矮小不利于兒童身心健康,也是影響生長發育的重要原因,備受兒科醫學關注[1-2]。其發病機制尚不確切,重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)是治療特發性矮小癥的重要方法,有助于增長患兒身高,但其療效存在較大的個體化差異,既往多認為與生長發育相關基因相關,然而最近研究發現兒童脂質代謝情況亦可能影響治療效果[3-4]。促酰化蛋白(acylation stimulating protein,ASP)是脂肪組織分泌的一種細胞因子,具有促進脂肪酸酯化和三酰甘油合成的作用,在低體重兒血清中呈較低表達,推測ASP參與胎兒生長發育[5-6]。為進一步探究ASP與特發性矮小癥生長發育的關系,本次以我院124例特發性矮小癥患兒為研究對象,檢測治療前后血清ASP變化,并分析其與患兒身高、體重、生長速率的關系,旨在為特發性矮小癥rhGH治療效果評估提供重要參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年6月秦皇島市婦幼保健院收治的124例特發性矮小癥患兒作為觀察組,予以rhGH治療,其中男72例,女52例;年齡3～7歲,平均年齡(5.12±1.05)歲;并選取同期體檢無異常的80例健康者作為對照組。納入標準:①觀察組符合特發性矮小癥相關診斷標準,表現為身高落后同齡、同性別、同地區、同種族正常兒童標準身高2個標準差或第3個百分位以下;②血常規、心電圖、電解質、乙型肝炎病毒檢測、甲狀腺功能、皮質醇檢測、垂體核磁檢查等無異常;③患兒家屬知情且簽署知情同意書。排除標準:①合并心肺、血液系統、神經系統疾病或全身感染、免疫功能低下;②合并其他惡性腫瘤;③其他類型的生長發育異常,例如Turner綜合征、Laron綜合征;④合并生長激素缺乏癥或進行生長激素治療;⑤早產兒、足月小樣兒。研究獲醫院倫理委員會批準(倫理批號:2020-KYLN-022)。

1.2 研究方法

特發性矮小癥患兒于每晚睡前皮下注射rhGH(長春金賽藥業生產)0.15UI/kg/d,根據患兒體重和劑型調整劑量。然后每3個月到門診隨訪,測量患兒身高、體重,評估療效。入院時、治療3個月后、治療6個月后使用同一儀器測量入組兒童身高、體重,計算體質量指數(body mass index,BMI)=體重/身高2,生長速率=(醫治后隨訪時間點的身高-起始醫治時的身高)/時間間隔(月)×12,均測量3次取平均值作為最終結果。同時檢查患兒第二性征發育情況及分期(女孩盆腔子宮卵巢彩超和男孩睪丸容積),檢查骨骼、肌肉及全身臟器有無異常。分別于入院時、治療3個月后、治療6個月后采集患者空腹靜脈血約5mL,以3 000 r/min離心10min,取上清液,于-80℃保持待測。使用美國B-Brige公司試劑盒,采用酶聯免疫吸附法檢測血清ASP、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor 1,IGF-1)水平,相關操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

記錄入組兒童的性別、年齡、身高、體重、BMI、生長速率、血清ASP等各項指標情況,比較特發性矮小癥患兒各項指標與正常兒童的差異情況;比較治療前、治療3個月后、治療6個月后身高、體重、BMI、生長速率、血清ASP等各項指標變化情況;比較治療3個月后和治療6個月后每年身高增長情況;采用Pearson相關分析各時間點血清ASP水平與身高、體重、生長速率的關系。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 特發性矮小癥患兒各項指標與正常對照組比較

特發性矮小癥患兒性別、年齡、體重、BMI與正常兒童比較差異無統計學意義(P>0.05),而特發性矮小癥患兒身高、生長速率、血清ASP、血清IGF-1水平均低于正常兒童(t值分別為5.901、34.128、15.076、11.790,P<0.05),見表1。

表1 特發性矮小癥患兒各項指標與正常對照組比較

2.2 治療前后特發性矮小癥患兒各項指標水平比較

治療前、治療3個月后、治療6個月后患兒身高、血清ASP、IGF-1水平均依次增高,差異有統計學意義(F值分別為21.958、102.747、320.636,P<0.05);而治療3個月和治療6個月體重、BMI變化差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 治療前后特發性矮小癥患兒各項指標水平比較

2.3 特發性矮小癥患兒治療3個月和6個月后身高增長情況比較

治療6個月后特發性矮小癥患兒身高增長和生長速率均高于治療3個月,差異有統計學意義(t值分別為26.320、4.019,P<0.05),見表3。

表3 特發性矮小癥患兒治療3個月和6個月后身高增長情況比較

2.4 血清ASP水平與身高、體重、生長速率等指標的相關性

Pearson相關性分析結果顯示,治療3個月后、治療6個月后血清ASP水平與患兒身高、體重、生長速率均呈正相關關系(r值介于0.478～0.571之間,P<0.05),見表4。另外,Pearson相關性分析結果顯示,治療6個月后,血清ASP與IGF-1呈正相關關系(r=0.413,P<0.05)。

表4 血清ASP水平與身高、體重、生長速率的相關性分析

3 討論

3.1 特發性矮小癥相關概述

流行病學調查顯示我國兒童青少年矮小癥發病率約為3%,且有逐年增高趨勢,特發性矮小癥兒童多存在個性、認知發育、自信心等問題,對患兒未來造成較大影響,及早診斷對改善患兒身高具有積極意義[7-8]。與正常兒童各項指標比較,特發性矮小癥患兒身高、生長速率較低,這與特發性矮小癥患兒身材矮小的特征一致。重組生長激素可刺激骨細胞分化、增殖,促進骨生長,促使骨長度增加,改善身高[9-10]。經rhGH治療后,患兒身高明顯增長,表明rhGH對特發性矮小癥患兒具有明顯的促身高增長療效。但其療效可能受到年齡、藥物劑量、生長發育因子等因素影響,因此及時評估rhGH治療療效,有助于及時調整治療策略,以獲得更佳治療效果,改善特發性矮小癥患兒身高。

3.2 特發性矮小癥患兒ASP水平及其與各項指標的關系

比較治療前后各項指標變化情況,結果顯示治療3個月后和6個月后患兒身高、生長速率、血清ASP水平較治療前升高,且隨著治療周期的增加,效果更明顯,提示rhGH治療對改善特發性矮小癥患兒身材矮小具有較好作用,這與相關研究中短期應用rhGH可有效的提高身高、生長速率的報道一致[11-12]。血清ASP水平在治療過程中隨身高、體重生長速率同步升高,推測其水平與特發性矮小癥患兒生長發育密切相關。Pearson相關性分析證實血清ASP水平與患兒身高、體重、生長速率、IGF-1呈正相關關系,提示血清ASP水平在特發性矮小癥患兒生長發育調控中起到重要作用,檢測治療前后血清ASP水平變化情況可為rhGH療效評估提供重要參考依據[13-14]。身高、體重、生長速率是衡量兒童生長發育的重要指標,其指標水平值與身高增加密切相關,生長速率越快,身高增長越快[15-16]。IGF-1是介導生長激素促生長作用的主要物質,其水平與生長發育密切相關。

3.3 ASP水平評估特發性矮小癥患兒生長發育的機制探討

ASP是脂肪組織分泌的一種小分子蛋白質,具有促進脂肪細胞分化的生物學作用,可通過誘導脂肪細胞的成脂基因表達,調節脂肪代謝相關酶,促調節機體脂肪及能量的代謝,對機體脂肪儲存具有積極的作用[17-18]。同時,可通過作用于脂肪細胞,促進其甘油三酯的合成,脂肪積累,促進胎兒體重增加,并可協調TG合成和葡萄糖運轉,調節機體代謝平衡,影響骨細胞代謝,進而促進骨細胞生成,促進身高增長[19-20]。ASP水平升高可促進游離脂肪酸的酯化,合成脂肪,抑制脂肪的分解,刺激葡萄糖的轉運,促進機體脂肪、脂質增加,進而促進機體生長發育;其水平降低,脂質代謝紊亂,脂肪儲存異常,導致體重增長緩慢,造成發育不良[21-22]。因此,ASP可通過調控患兒機體脂代謝平衡,抑制成骨細胞分化,誘導成骨細胞損傷、凋亡,影響骨細胞代謝,進而參與生長發育過程,故血清ASP水平對評估特發性矮小癥患兒生長發育具有重要意義[23-24]。治療前后其水平變化可評估rhGH治療促身高增長療效,進而為臨床治療效果評估提供重要指導,對于療效不佳患兒可及時調整藥物劑量或藥物方案,以期獲得更佳治療效果,改善患兒身高。但由于不同藥物劑量rhGH治療效果可能存在差異,進而對研究結果產生一定偏差,因此還需進一步探討不同劑量生長激素對特發性矮小癥患兒療效的影響。

綜上所述,特發性矮小癥患兒經rhGH治療后血清ASP水平較治療前升高,且隨著治療周期的延遲,患兒血清ASP水平與體重、身高及生長速率呈正相關,其對評估特發性矮小癥患兒生長發育及治療效果具有重要參考意義,可為特發性矮小癥患兒治療策略的調整提供一定指導依據。