妊娠期糖尿病患者孕期糖化血紅蛋白水平對新生兒甲狀腺功能的影響

王 俊,張文蓉,樊菊香,孟珍珍,張 銘

(常州市婦幼保健院檢驗科,江蘇 常州 213000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期間首次發生或出現的不同程度的葡萄糖耐受減退,世界發病率高達14.0%[1-3],不僅威脅GDM患者母體健康,而且對胎兒宮內發育及產后結局也有直接影響。研究表明,產婦高血糖可增加早產、剖宮產、嬰兒大于胎齡出生、新生兒重癥監護室入院的風險[4]。此外,GDM產婦機體長期高血糖狀態還可能對新生兒內分泌和甲狀腺功能造成不良影響,出現甲狀腺功能亢進的癥狀[5-7]。糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)可以用于評價患者血糖控制水平[8]。目前關于GDM患者HbA1c與新生兒甲狀腺功能的影響研究相對缺乏。因此,本研究旨在探討GDM患者HbA1c與新生兒甲狀腺功能的關系,從而為提高GDM患者母嬰健康提供重要價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月到2022年12月常州市婦幼保健院收治待產的343例合并糖尿病家族史的GDM產婦作為觀察對象,患者年齡25～40歲,平均(37.11±4.57)歲,孕周(39.44±1.60)周,體質量指數(body mass index,BMI)(24.31±2.33)kg/m2。根據新生兒是否發生甲狀腺功能亢進,分為對照組(185例)和甲狀腺功能亢進組(158例)。納入標準:①符合GDM診斷標準[9]:孕婦孕24～28周進行75g,2h口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)篩查,空腹口服葡萄糖1h、2h后血糖值≥臨界值(空腹:5.1mmol/L;1h:10mmol/L;2h:8.5mmol/L);②在本院建立圍產保健手冊;③臨床資料完整者;④合并糖尿病家族史;⑤自然受孕、單胎妊娠;⑥所有研究對象均知情同意自愿參與研究。排除標準:①急性感染者;②妊娠前有糖尿病的患者,在妊娠前有嚴重內、外婦科疾病者,合并其他嚴重妊娠并發癥者;③胰腺炎后糖尿病;④合并異位妊娠、子宮畸形者。

1.2 觀察指標

采用自制問卷調查表收集資料:①兒童基本信息:性別、是否早產、新生兒窒息;②家庭情況信息:家庭居住地、父母生育年齡、母親孕產史及母親孕期情緒狀態等;③母親職業毒物接觸史:母親職業接觸鎘、脂多糖、鄰苯二甲酸酯、1-硝基芘、氰戊菊酯等有毒有害化學物質;④母親孕期使用特殊藥物:包括感冒藥、抗生素、水楊酸類藥物、抗真菌藥和其他藥物。

靜脈血離心,用于檢測血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、甲狀腺素(tetraiodothyronine,T4)、游離甲狀腺素(free tetraiodothyronine,FT4)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、HbA1c。新生兒甲狀腺功能亢進診斷標準:新生兒出生后75h至7d,采集3mL靜脈血,檢測血清激素水平,總T3、T4及游離T3、T4增高,TSH降低,T3型甲狀腺功能亢進時僅有T3增高。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

單因素分析結果顯示,甲狀腺功能亢進組父母生育年齡較大、月收入較低、多早產、母親職業毒物接觸史占比較高、孕期被動吸煙史占比較低、母親孕期使用特殊藥物占比較高、多新生兒窒息、母親多孕期焦慮/抑郁及流產史,HbA1c、T3、T4、FT3、FT4水平較高,HDL-C、TSH水平較低,差異有統計學意義(χ2/t值介于3.889～134.941之間,P<0.05),見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 影響新生兒甲狀腺功能亢進的多因素分析

采用10倍交叉驗證來識別最優懲罰系數λ,λ值增大到1個標準誤差為模型最優值,篩選出17個預測因子,分別為父母生育年齡、家庭月收入、早產、母親職業毒物接觸史、孕期被動吸煙史、母親孕期使用特殊藥物、新生兒窒息、母親孕期焦慮/抑郁、母親流產史、HbA1c、TSH、HDL-C、T3、T4、FT3、FT4,見圖1。多因素Logistic回歸分析結果顯示,母親較高的生育年齡、HbA1c、FT3及FT4是新生兒甲狀腺功能亢進的獨立危險因素(OR值介于1.132～2.427之間,P<0.05),TSH水平是新生兒甲狀腺功能亢進的保護因素(OR=0.661,P<0.05),見表2。

注:A為最佳懲罰系數λ的變化過程;B為特征影像因素模擬懲罰過程。

表2 Logistic回歸分析新生兒甲狀腺功能亢進的影響因素

2.3 預測新生兒甲亢的模型構建

將多因素分析中的獨立影響因素用于構建新生兒甲亢的預測模型,結果見圖2。各影響因素對模型的權重不同,母親生育年齡≥30歲對應積分為38.26,TSH<1.6mIU/L對應積分為50.68,FT3>8 pmol/L對應積分為58.17,FT4>35pmol/L對應積分為58.35,HbA1c≥8.12%對應積分為45.24,5項總分為250.70,對應甲亢發生風險值為0.72,預測新生兒甲亢的概率為72.00%。

圖2 預測新生兒甲亢的列線圖模型

2.4 預測新生兒甲亢的模型評價

以新生兒實際甲亢發生情況為狀態變量構建ROC曲線,并計算曲線下面積(area under the curve,AUC),結果顯示,內部驗證前后的AUC分別為0.758(95%CI:0.682～0.834)和0.732(95%CI:0.682～0.782),敏感度分別為88.00%、87.02%,特異度分別為93.74%、93.51%,平均絕對誤差均為0.012,說明該靈敏度和特異度良好,見圖3。

注:A內部驗證前;B為內部驗證后。

2.5 利用列線圖依存模型對患者預后進行危險分層

根據列線圖對5個臨床變量進行賦分并求和,該線性預測模型總分為250.7分,納入患者的分數范圍為134.1～234.6分,使用X-tile軟件確定最佳臨界值(162.3分和204.2分),可將患者分為三個組,依次為<162.3分(低危),≥162.3分且<204.2分(中危),≥204.2分(高危),總分越高的新生兒發生甲亢的風險越高,見圖4。

注:A患者分布熱點圖;B:不同分數患者分布柱狀圖;C:不同危險分層患者生存曲線。

3 討論

GDM是最常見的妊娠期高血糖疾病,也是導致母嬰不良結局的原因之一,我國發病率在3.5%左右,臨床特征以孕婦肥胖、血糖大幅升高為主[10]。研究表明,GDM患者妊娠過程中胰高血糖素、垂體激素等分泌增多[11],進而降低胰島素敏感性,導致機體血糖水平升高[12]。因此,GDM的發生不僅會引起孕婦機體內代謝紊亂,增大孕婦難產風險,還會影響體內胎兒正常發育,提高巨大兒、早產兒發生風險,嚴重影響母嬰健康[13]。但關于GDM產婦血糖控制情況對新生兒甲狀腺功能的影響研究仍相對缺乏。

3.1 孕期糖化血紅蛋白水平對新生兒甲狀腺功能亢進的影響分析

血糖與血紅蛋白結合即為HbA1c,其可反映患者機體短期血糖水平,并可彌補單次血糖監測的不足[14]。研究表明,機體高血糖狀態可能是GDM的誘因之一,在早期對血糖進行控制可有效預防GDM[15]。本研究中,與對照組孕婦相比,新生兒甲狀腺功能亢進組孕婦血清HbA1c明顯增加,為新生兒發生甲亢的獨立危險因素,分析可能為孕婦機體持續的高血糖狀態會促使葡萄糖轉化為非糖物質,同時阻止脂肪分解并促進蛋白質合成,加速絨毛膜對血糖和氨基酸的轉運,最終導致新生兒甲狀腺功能障礙[16]。

3.2 其他因素對新生兒甲狀腺功能亢進的影響分析

本研究單因素分析結果顯示,父母生育年齡、家庭月收入、早產、母親職業毒物接觸史、孕期被動吸煙史、母親孕期使用特殊藥物、新生兒窒息、母親孕期焦慮/抑郁及母親流產史、HbA1c、TSH、HDL-C、T3、T4、FT3、FT4均為新生兒甲狀腺功能亢進的影響因素。研究表明,產婦年齡增加容易導致遺傳信息突變,且高齡產婦免疫代謝狀態改變及營養元素的缺乏均可能增加新生兒甲亢發病風險[17],甚至導致新生兒出現不可逆的神經功能損傷[18]。有研究表明,母親孕期暴露于化學毒物會影響其智力及運動發育,與本研究結果相類似[19]。既往研究探討了孕期服用藥物與妊娠結局的相關性,但結論不一[20]。本研究中,母親孕期使用特殊藥物會提高新生兒甲亢的發生率,分析可能為這些藥物影響胎兒宮內發育,繼而影響到胎兒的甲狀腺功能。孕期情緒不良是新生兒甲亢的危險因素,母親壓力過大或情緒低落可能導致體內激素變化[21]。另外,FT3和FT4均為診斷甲亢的有效指標[22]。TSH調節甲狀腺細胞增殖及甲狀腺激素的合成,維持甲狀腺功能,臨床上血清TSH降低,常見于原發性甲亢[23]。本研究發現,FT3、FT4、TSH的變化均與新生兒甲狀腺功能相關。

3.3 預測新生兒甲狀腺功能亢進的列線圖模型

列線圖主要是依據多因素分析結果,構建成的一種由不同長度線段組成的,能夠預測某一疾病預后或者發生的模型,該種方式是將因素指標量化,與此同時兼顧各個指標的相互作用關系,然后制作而成的一種可視化圖形。本研究將多因素分析中的獨立影響因素,即母親生育年齡、FT3、FT4、HbA1c及TSH水平用于構建新生兒甲亢的預測模型,且繪制ROC曲線檢驗其靈敏度和特異度,結果顯示列線圖預測新生兒實際甲亢發生情況的敏感度和特異度良好,可用于臨床診斷參考。

3.4 本研究的優點和局限性

本研究全面系統的分析了新生兒甲亢發生的獨立危險因素,同時構建了列線圖模型,為后續個性化干預提供了基礎,這是本研究的優勢所在。當然本研究也存在一定的局限性,本研究屬于單中心的研究,納入樣本量有限,收集的混雜因素較少,因此部分結果可能存在偏倚。

綜上所述,GDM孕婦HbA1c水平增加為新生兒甲亢的獨立影響因素,結合母親生育年齡、TSH、FT3、FT4等構建的列線圖模型可為臨床提供參考。提倡孕婦合理飲食、加強鍛煉、關注血脂和血糖管理,以降低新生兒甲亢的發生率。