探究原發灶減瘤術對腎細胞癌合并骨轉移患者的生存獲益

韓 超，王立東，張璐琛，王藝臻*

（1.青島大學附屬青島市中心醫院泌尿外科，山東青島 266042；2.諸城慈海中西醫結合醫院外科，山東濰坊 262299）

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）占所有惡性腫瘤的3%，占原發性腎腫瘤的80%～85%，大約1/3 的患者存在轉移性疾病[1]。腎細胞癌臨床表現隱匿，有20%～30%的患者首診時已出現轉移[2]，最常轉移至肺、骨、肝、腦等。據報道骨轉移發生在轉移性腎癌中占比20%左右[3]。骨轉移可導致骨相關事件的發生，可顯著增加患者的致死率和降低患者的生活質量。減瘤性腎切除術是對轉移性腎癌患者原發病灶進行切除的手術方式。在干擾素時代，減瘤性腎切除術聯合干擾素免疫治療轉移性腎細胞癌患者可獲得顯著的生存益處[4]。這種益處在2 項隨機對照試驗中得到了證實[5，6]。目前，有少數研究報道了腎細胞癌合并肝轉移的減瘤手術的有效性[7]，對于腎細胞癌合并骨轉移（RCC-BM）的有效性尚未有報道。因此，本研究基于SEER 數據庫中充足的數據，旨在探究原發灶減瘤術對RCC-BM 患者的生存獲益情況及RCC-BM患者的生存獲益的獨立預測因素。

1 材料和方法

1.1 病例來源

所有初診RCC-BM 患者信息均通過SEER Stat 軟件（Version8.3.6）獲取自SEER 數據庫。納入標準：（1）病理診斷原發腫瘤為腎癌；（2）就診時發生骨轉移；（3）病理類型為腎透明細胞癌或乳頭狀腎細胞癌；（4）完整的臨床病理資料、隨訪數據完整；（5）完整的腎部分切除或腎全切術信息。排除標準：（1）診斷來源信息不明的腫瘤；（2）基本信息缺失或信息不明，隨訪信息不明或缺失；（3）其他病理類型。

1.2 數據收集

人口統計學數據包括年齡、性別、種族、原發腫瘤位置、Grade 分級、病理類型、手術方式、T 分期、N 分期、原發腫瘤大小、原發腫瘤區域淋巴結清掃情況，遠處轉移部位、放化療信息、生存狀態、死亡原因和隨訪時間等。

1.3 研究方法

根據是否行原發灶切除及切除原發灶的手術方式分為未手術組，原發灶減瘤組，比較組間的基線差異，通過傾向性匹配分析，平衡減瘤組和未手術組的組間基線差異。通過Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析各組的生存情況。由于病理類型對預后的影響較為顯著，所以通過Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析不同病理類型生存分析的差異。通過單變量和多變量Cox 比例風險回歸模型分析與RCC-BM患者生存相關的預后影響因素。

1.4 統計學方法

結果終點包括總生存期（overall survival，OS）和癌癥特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）。OS 被定義為從切除腎癌原發灶直到任何原因死亡的時間，CSS 被定義為從切除原發灶直到因癌癥死亡的間隔。生存分析采用Kaplan-Meier 方法進行，單因素分析采用log-rank 檢驗進行比較。P＜0.1 的變量用于多因素分析。多因素Cox 比例風險回歸模型用來確定獨立預后因素，P＜0.05 認為有統計學差異。所有分析均使用SPSS26.0軟件以及R（4.0.3）統計軟件進行。

2 結果

2.1 預后相關因素

最初通過SEER 數據庫檢索到總共85，568例患者。根據納入和排除標準，納入了607 例RCCBM 患者的數據。參與研究的患者特征如表1 所示。減瘤術組與非減瘤術組基線數據間存在差異，所以進行傾向性匹配分析，納入134 例患者，如表2所示。

表1 匹配前納入患者的基線信息（n=607）

表2 匹配后納入患者的基線資料（n=134）

基于匹配前數據，單因素Cox 分析結果表明（表3、表4）：Grade 分級，腎癌病理類型，是否行減瘤手術，腦轉移、肺轉移是同時影響RCC-BM 患者總生存期（OS）和特異性生存期（CSS）的獨立風險因素。

表3 匹配前數據OS影響因素的COX回歸

2.2 生存分析

基于匹配后的數據，共納入134 例腎癌合并骨轉移患者，根治性切除組的1、3年OS 率分別為65.81%、35.90%；部分切除組的1、3年OS 率分別為40.60%、35.71%；未減瘤組的1、3年OS 率分別為40.10%、15.84%。減瘤組與未手術組OS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

KM 生存曲線顯示，在OS 和CSS 方面，與未行減瘤手術組的患者相比，減瘤手術組的患者預后明顯較好（圖1、2，封三）。同時，基于匹配前，未行減瘤手術、行腎部分切除減瘤術、行根治性切除術3組的亞組分析，在OS和CSS方面，腎部分切除減瘤術的生存預后優于根治切除術組及未行減瘤手術組（圖3、4，封三）。對腎癌病理類型進行亞組分析，基于匹配前的數據，與腎透明細胞癌相比，乳頭狀腎癌的預后較差（圖5、6，封三）。

圖1 匹配后數據的腫瘤特異性生存率

圖2 匹配后數據的總生存率

圖3 匹配前數據的腫瘤特異性生存率

圖5 匹配前數據的腫瘤特異性生存率

圖6 匹配前數據的總生存率

3 討論

腎癌的常見的轉移部位包括肺（60%～75%），區域淋巴結（60%～65%），骨骼（39%～40%），肝臟（19%～40%）和腦（5%～7%）[8]。統計學上，骨是第三大最常見的轉移部位。由于該疾病對化療，放療和免疫治療的相對耐藥性，對轉移性疾病患者的治療仍然是臨床醫生的挑戰。目前大多數對腎癌轉移的研究集中于肝轉移等，較少涉及骨轉移。晚期腎細胞癌患者中有30%～40% 發生骨轉移[9，10]。因此，初步診斷時可能低估骨轉移的發生率。對于腎癌合并骨轉移的減瘤手術治療，目前尚未有詳細的研究報道，所以對于腎癌骨轉移的研究應予以重視。

對于腎癌合并遠處轉移，原發灶是否切除一直是有爭議的。目前對合并轉移的腎細胞癌患者，仍建議全身治療為主，尤其是目前多種靶向免疫治療等治療方案取得了相對較好的臨床效果。在干擾素時代，減瘤手術聯合干擾素免疫治療轉移性腎細胞癌患者可獲得顯著的生存益處。對原發灶行減瘤手術不僅可以降低腫瘤的負荷，且可以為患者在致命腫瘤負荷來臨前爭取系統性治療的時間[5]。通過對原發灶的切除，不僅可以阻斷促進轉移灶生長的細胞因子的來源，并且可以減少腫瘤原發灶產生的免疫抑制因子，改善患者對系統性治療的反應[11]。部分研究也提示減瘤性手術可以通過降低腫瘤總負荷從而通過降低來自原發灶的“自種植”而改變腫瘤的生物學行為[12]。減瘤手術通過去除原發灶降低生長因子水平，進而影響轉移灶形成和發展所需要的血管內皮生長因子1受體的表達，從而干擾轉移灶的發展[13]。

對于接受原發灶手術切除者，采用的手術方式主要為根治性腎切除術及腎部分切除術。關于手術方式的選擇，筆者認為還是和腫瘤的大小密切相關。納入分析的患者中，采取腎部分切除的患者，多為T1 腫瘤。在本研究中，通過K-M 生存曲線分析，實施腎部分切除的患者的預后要明顯優于接受根治性切除術者。一方面，腫瘤較小，其腫瘤負荷較小，結合既往研究，腫瘤的大小與預后密切相關。另一方面，對于行腎部分切除術的患者，仍保留部分腎功能，這對人體是必要和有益的。本文的研究結果與既往研究結果在手術方式對預后影響方面是一致的，Krambeck 等[14]回顧性研究了420 例伴有遠處轉移腎癌的患者，研究結果提示，行腎部分切除的患者相對于根治性切除的患者，在1、3、5年的CSS 方面均獲益。Lenis等[15]運用NCDB 數據庫數據，在原發灶＜4cm 的情況下，研究發現接受腎部分切除減瘤術相對于腎根治切除減瘤術的患者，預后更佳。郭博達等[16]研究中對于腎細胞癌合并肝轉移的患者進行了研究，發現施行減瘤術的患者的預后要明顯優于未實施減瘤術的患者。

腫瘤相關的病理特征也被發現與癌癥患者的預后相關。腎透明細胞癌約占腎細胞癌70%。同時，乳頭狀腎細胞癌占腎細胞癌的10%～15%，是最常見的非透明細胞腎細胞癌[17，18]。因此我們在研究時只選取了透明細胞癌和乳頭狀癌的患者資料。已有研究報道指出，晚期或轉移性乳頭狀腎癌的預后比透明細胞癌差[19]。有研究發現，乳頭狀腎細胞癌可能在某些亞組患者中預后較差：在45 歲以下的患者中，乳頭狀腎細胞癌患者的生存受益顯著低于腎透明細胞癌患者；對于遠處轉移性腎細胞癌，乳頭狀腎細胞癌患者預后相對于腎透明細胞癌患者較差[20]。這可能是由于缺乏針對晚期乳頭狀腎癌的靶向治療。這與本研究的研究結果類似。

本文基于SEER 數據庫的數據進行分析，存在部分局限性。首先，數據庫中缺乏患者一般身體狀況的信息，如體重指數和合并癥等。患有嚴重伴隨疾病的患者往往預后不良。其次，外科醫生的不同經驗水平會影響患者的預后，并可能使結果產生偏差。第三，SEER數據庫包含手術治療和患者預后的信息，但缺乏術前腫瘤標志物、輔助全身和/或局部區域治療等生物學特征的信息。因此，選擇偏差的影響不能被控制。最后，手術適應證的控制，可切除性的主觀定義，可能會在一定程度上影響研究的結果。本研究的結果顯示，對于腎癌骨轉移的患者，乳頭狀腎癌的預后較透明細胞癌差。同時，本研究所篩選的預后獨立風險因素可提供一定的臨床指導意義。腎癌骨轉移患者中，減瘤性腎切除術是可考慮的治療手段之一，可使患者受益。針對此類患者，在臨床實踐中是否行原發灶減瘤術應綜合患者的一般情況、并發癥、輔助治療情況等多因素考慮。