十二指腸乳頭腫瘤患者的臨床特征分析及其對腫瘤進展期的診斷價值

喬新偉 邱煜婷 李 鵬 吳 靜 張澍田

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心,北京 100050)

十二指腸壺腹周圍解剖結構復雜,發生于該區域的病變種類多、發病過程復雜,一直是臨床診療的難點。以壺腹癌為例,好發于50～70歲人群,男性略高于女性,經年齡調整后的發病率分別為0.70 / 10萬和0.45 / 10萬。十二指腸乳頭腫瘤(duodenal papilla neoplasms,DPNs)占壺腹周圍惡性腫瘤的6%～12%,發病率約為0.29/10萬[1]。與十二指腸其他部位腫瘤相比,DPNs的早期病變更常見[2],如在腫瘤發病早期就能診斷,可以通過手術完整切除病變,預后較好,因此,對DPNs診療的關鍵在于早期發現病變并盡早明確病變的性質。

目前DPNs的手術治療主要包括內鏡下乳頭切除術(endoscopic papillectomy,EP)、經十二指腸壺腹切除術(trans-duodenal ampullectomy,TDA),以及胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy,PD)等[3],對不同時期的腫瘤會選擇不同的手術方式,而不同的手術方式對患者的預后有重要影響,而且腫瘤所處的病理階段也是影響預后的重要因素之一[4-5],對早癌的手術機會相對更大,而對進展期癌則應當考慮更多的因素。有研究[6-7]顯示,DPNs的內鏡活檢組織形態學分級與乳頭切除術后標本的一致性很低,導致手術方式的選擇不夠精確,影響患者的預后,因此,迫切需要尋找一些對判斷DPNs是否為進展期的有價值的臨床指標,以提高對DPNs診斷的準確性。

本研究通過收集DPNs患者的一般情況、實驗室化驗指標、電子計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等影像學檢查結果以及包括病變形態、病變大小、回聲強度、回聲均勻性及侵犯深度這5個超聲內鏡(endoscopic ultrasound,EUS)檢查的指標,探究其與DPNs病理結果的相關性,并嘗試尋找對于DPNs早癌和進展期癌具有鑒別價值的臨床指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集了95例2015年至2022年就診于首都醫科大學附屬北京友誼醫院,接受內鏡手術治療或外科手術治療的DPNs患者。納入標準:①十二指腸大乳頭部位為腫瘤原發部位或壺腹部,原發腫瘤累及十二指腸大乳頭,并具有明確的病理結果;②患者在內鏡/外科手術治療前進行了EUS檢查;③患者臨床數據缺失比例<20%;④患者在接受EUS檢查及手術治療前未接受化學藥物治療(以下簡稱化療)、放射治療(以下簡稱放療)等輔助治療。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 病理分類

納入研究的病變包括腺瘤性病變及癌。對于腺瘤性病變,最終病理的分類根據2010年版世界衛生組織(World Health Organization,WHO)消化系統腫瘤病理分類標準分為低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變。癌的病理類型主要為腺癌,不考慮其分化程度、來源及形態。低級別上皮內瘤變被排除,高級別上皮內瘤變以及黏膜內癌被歸為早癌組(early-stage carcinoma,EC),其余惡性病變被歸為進展期癌組(advanced-stage carcinoma,AC)。

1.3 數據收集

1)患者的一般情況包括患者的性別、年齡、癥狀有無、既往史[家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、腫瘤病史、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、長期服用非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)]、個人史[(吸煙史、飲酒史、身高、體質量、體質量指數(body mass index,BMI)]、惡性腫瘤家族史?；颊呔驮\的原因主要包括體檢發現十二指腸乳頭部位異常以及出現發熱、腹痛、黃疸、納差等臨床癥狀兩種情況,前者常無特殊不適主訴而被歸為無癥狀組,后者歸為有癥狀組。

2)實驗室化驗檢查分為4個部分:①腫瘤標志物[甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、 糖類抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)、CA125、CA724、CA50、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA211);②生化指標[丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alk aline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰基轉移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin, IBIL)];③血常規指標[白細胞(white blood cell, WBC)計數、中性粒細胞百分比(granulocyte%, GR%)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板(platelet, PLT)計數];④其他相關指標[C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、尿膽紅素(urinary bilirubin, UBIL)、便潛血(occult blood, OB)]。因缺失值比例較高,CA724、CA50、CRP等指標被轉化為分類變量納入后續分析,三者的cutoff值分別為8.2 U/mL、25 U/mL和8 mg/L。

3)影像學檢查包括CT和MRI,其中CT結果包括腹部平掃/增強CT,MRI結果包括腹部平掃/增強MRI及磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP),其陽性表現是指影像學報告中有提示十二指腸乳頭異?；蚰懸裙懿幻髟蛟鰧挼冉ㄗh患者進一步行內鏡檢查的描述。

4)EUS檢查均由本院有經驗的內鏡醫師進行。納入本研究的EUS相關指標包括:①EUS下病變大小:以EUS下所見病變的最長徑為代表;②回聲強度:分為無/低回聲和等、高回聲兩組;③回聲均勻性:分為回聲均勻與回聲不均勻兩組;④浸潤深度:病變局限于黏膜下層及以內;病變突破黏膜下層,包括局限于乳頭部位以及浸潤至膽總管、胰管的情況,這是根據初步判斷能否進行內鏡下治療進行分類的;⑤乳頭形態:包括以下3種情況:a.乳頭形態無明顯異常,可能只有黏膜發紅等表現;b.乳頭輕度變形,包括腫脹、輕度糜爛等;c.乳頭嚴重變形,包括嚴重糜爛、出現潰瘍甚至菜花樣改變等。

1.4 統計學方法

缺失值方面,若單項指標的缺失比例<10%,使用MissForest算法對缺失值進行填補,對于缺失比例>10%的指標(CA50、CA724、CT、MRI、EUS下病變大小、浸潤深度、回聲強度以及乳頭形態等),設定一個新分組稱為“未知”一同納入回歸分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較

EC組患者45例(47.4%),AC組患者50例(52.6%)。EC組男性28例,女性17例患者,AC組男性30例,女性20例,所有患者的平均年齡為(59.03 ± 11.44)歲,EC組患者平均年齡為(60.89 ± 10.3)歲,AC組為(62.12 ± 11.67)歲。2組患者的年齡、性別差異無統計學意義。癥狀的有無是唯一一個在兩組患者間差異有統計學意義的因素,AC組的患者更容易出現黃疸、發熱、腹痛等癥狀。此外,兩組患者的腫瘤家族史、FAP病史、高血壓、糖尿病、冠心病、NSAIDs藥物、飲酒史、吸煙史、身高、體質量等差異均無統計學意義,詳見表 1。

表1 十二指腸乳頭腫瘤患者的一般情況分析Tab.1 General analysis of patients with duodenal papilla neoplasms (DPNs)

2.2 2組患者實驗室化驗指標比較

AC組和EC組患者的腫瘤標志物總體情況差異有統計學意義,其中,AC組患者CA125、CA199和CA50三項指標比EC組明顯升高,差異有統計學意義。AC組患者的ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL等生化指標也均顯著高于EC組(P值均< 0.001)。AC組的GR%、CRP顯著高于EC組,Hb顯著低于EC組(P<0.001)。此外,AC組的UBIL陽性率顯著高于EC組,而便OB的陽性率在兩組間差異無統計學意義,詳見表2。

表2 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進展期癌組的實驗室化驗指標分析Tab.2 Analysis of laboratory examination of patients with early and advanced DPNs

2.3 2組患者影像學檢查比較

影像學檢查方面,AC組MRI檢查的陽性率顯著高于EC組(93%vs74%,P=0.034),而兩組的CT檢查陽性率差異無統計學意義。EC組EUS下測量的病變大小中位值為1.83 cm,而AC組的中位值為2.1 cm,但二者差異無統計學意義。而EUS檢查的浸潤深度、回聲強度、回聲均勻性以及乳頭形態等各項指標均具有一定的鑒別診斷價值,AC組比EC組的浸潤深度更深、回聲強度更低、回聲更不均勻、乳頭形態變形更嚴重,詳見表3。

表3 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進展期癌組的影像學特征分析Tab.3 Analysis of imaging examination of patients with early and advanced DPNs [n(%),M(P25,P75)]

2.4 Logistic回歸分析

繪制評價上述單項指標診斷效能的ROC曲線(圖1A),并計算出了AUC,各項指標AUC大小排序如圖1B所示,其中對早癌與進展期癌鑒別診斷價值相對較高的3項指標為GGT、ALP和EUS浸潤深度。為了進一步篩選獨立預測因素,應用LASSO回歸分析來減少共線性,并篩選出了癥狀、CA125、CA50、GGT、TBIL、Hb這6項指標納入到進一步的Logistic回歸分析中(圖2A 、 2B)。單因素Logistic回歸顯示,除Hb外的5項指標差異在兩組間依舊具有統計學意義(P<0.05)而被選入進一步的多因素Logistic回歸分析(表4),結果證實癥狀(P=0.041)、CA50(P=0.002)和GGT(P=0.006)這3項指標是鑒別EC和AC的獨立因素,出現黃疸、發熱、腹痛等臨床癥狀及CA50、GGT的升高均為AC的獨立危險因素。

圖1 單項指標對于EC與AC的診斷效能Fig.1 Comparison of diagnostic efficacy of single index for EC and AC

圖2 利用LASSO回歸進行鑒別EC與AC的臨床指標的篩選Fig.2 LASSO regression for screening the clinical indicators for differentiating EC from AC

表4 十二指腸乳頭腫瘤患者早癌組和進展期癌組的Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of patients with early and advanced DPNs

3 討論

十二指腸壺腹是膽總管與主胰管的連接處,二者在此匯合并開口于十二指腸大乳頭,該區域包含從胰膽上皮到腸上皮的過渡,是一個不斷受到化學和機械刺激的特殊部位[8],發生于此處的病變種類多、發病過程復雜,且大部分有潛在的惡變可能。目前,對于十二指腸乳頭病變的診斷是通過增強CT、增強MRI/MRCP、EUS及ERCP等多種檢查方式綜合判斷的,尚沒有足夠的證據表明某一種檢查方式顯著優于其他方式[9]。隨著消化內鏡檢查的普及,DPNs的檢出率逐年提高,但有研究[6-7]報道,內鏡活檢結果與乳頭切除術后標本的病理結果一致性很低,導致對腫瘤的進展判斷不準確,進而影響后續手術方式的選擇,因此,仍有必要尋找一些有助于判斷腫瘤進展的臨床指標,以提高對DPNs診斷的準確性。

本研究納入了95例DPNs患者的一般情況、實驗室化驗以及包括消化內鏡等影像學檢查的數據,旨在尋找對鑒別DPNs患者早癌與進展期癌有價值的指標。通過單因素分析和多因素分析發現,DPNs患者出現黃疸、發熱、腹痛等臨床癥狀以及CA50、GGT等指標升高時,更提示是進展期癌,這與既往研究[5, 10]的結論一致,在臨床癥狀中,黃疸是更有價值的臨床癥狀,與結石引起的膽道梗阻相反,壺腹腫瘤引起的黃疸通常是持續性的,并可能伴有無痛腫脹的膽囊(Courvoisier征)。血清腫瘤標志物對DPNs早癌與進展期癌的鑒別也有一定價值,有研究[8, 10-11]顯示,CA199在惡性病變中明顯升高,且有86.4%的壺腹癌患者血清CA199升高,而本研究的單因素分析提示,CA125、CA199和CA50在AC組患者中明顯升高,其中,CA199升高幅度最大,這與既往研究一致。而CA50則是本研究新發現的可能對DPNs早癌與進展期癌的鑒別有價值的腫瘤標志物,盡管尚無研究報道CA50在壺腹腫瘤中的獨特價值,但CA50確實在胃癌、結直腸癌、胰腺癌等多種消化道腫瘤中顯著升高,表明其在消化系統惡性腫瘤的診斷中具有重要地位,今后可在增加樣本量后進一步驗證CA50的鑒別診斷價值。既往有研究[12-13]顯示,總膽紅素、直接膽紅素等指標可能是預測十二指腸乳頭惡性病變的因素,本研究的單因素分析結果提示,膽紅素、轉氨酶等指標在進展期癌患者組顯著升高,與既往研究一致,升高幅度最大的是GGT,多因素分析提示GGT可能是鑒別早癌與進展期癌的獨立危險因素,當然,還需要大樣本的研究來驗證其鑒別診斷價值。

有研究[8, 14-15]表明,EUS不僅在十二指腸病變檢測方面具有最佳靈敏度,接近100%,而且可以精確定義周圍組織的浸潤,T分期準確率很高(63%～84%)。值得注意的是,本研究中的單因素分析提示,EUS檢查的浸潤深度、回聲強度、回聲均勻性以及乳頭形態等各項指標均對進展期癌與早癌的鑒別有一定的價值,但經過LASSO回歸分析篩選后,未納入多因素分析中去,由此可見,包括EUS在內的影像學檢查對早癌與進展期癌的鑒別診斷價值還需要更大樣本量的研究去探索。

本研究有以下局限性:1)本研究是一項回顧性研究,存在選擇偏倚;2)本研究只關注了CT、MRI的最終診斷結果,并未關注具體的影像學征象分類,也并未探索特定影像學表現的鑒別診斷價值;而對于EUS檢查,納入的評價指標也相對有限,并不能完全體現影像學檢查的價值;3)本研究在病理層面僅將惡性病變分為早癌與進展期癌,并未細分具體的病理類型,并未對具體病理類型的診斷價值進行探索。

綜上所述,影像學檢查在DPNs早癌與進展期癌的鑒別診斷中的作用有限,而出現黃疸等臨床癥狀以及CA50、GGT明顯升高是判斷DPNs為進展期癌的獨立危險因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明喬新偉:提出研究思路,設計研究方案,分析數據;邱煜婷:采集數據,撰寫論文;李鵬:實驗指導及提供資源;吳靜:總體把關,審定論文;張澍田:對文章的知識性內容作批評性審閱。