李佩文從“臟神-腦神”辨治乳腺癌化療相關認知障礙經驗*

羅 璠，張晨陽，袁夢琪，陳冬梅，蘇 菲，萬冬桂

（1.中日友好醫院，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029）

化療相關認知功能障礙（chemotherapy-relatedcognitive impairment，CRCI）是癌癥患者在化療中或化療后出現的認知功能損害，主要表現為注意力不能集中、記憶力下降及執行能力的下降[1]，俗稱“化療腦”。16%～75%的乳腺癌患者會出現中重度CRCI癥狀，嚴重影響患者的工作能力及生活質量。目前西醫治療CRCI包括藥物及認知行為干預等非藥物方法，但由于前者存在藥物不良反應及不能確定遠期療效，更多研究采用后者對CRCI患者進行康復訓練，臨床取得了一定的療效[2]。中醫學將CRCI歸于“健忘”病范疇，中醫治療該病具有安全、不良反應小等優勢，能有效降低放化療臨床毒副反應，提高患者自身抗病能力的能力。高雅靜等[3]研究表明逍遙散合理沖湯加減等疏肝益腎方藥治療乳腺癌CRCI，有較好療效。

李佩文教授，全國第三、四批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中西醫結合腫瘤臨床研究五十余年，在治療化療后手足綜合征[4]、化療相關嘔吐[5]、放療及靶向治療相關心臟毒性[6]等腫瘤治療相關不良反應方面積累了豐富的臨證經驗，臨床療效滿意。李佩文教授對乳腺癌CRCI的中醫辨治有著獨到見解，其認為認知功能不單包括記憶力，更涵蓋精神意識思維活動等多方面內容，屬于中醫狹義“神”的范疇，并以五臟精氣為物質基礎，尤其與五臟神中的心神、脾意、腎志密切相關。認知功能內根于臟神，依賴陽氣的化精作用外現為腦神。故李佩文教授從“臟神-腦神”理論探討乳腺癌CRCI發病機制，同時強調陽氣化精為神的關鍵作用，兼顧失于溫煦氣化而產生的痰濁、瘀血、郁熱等病理產物，臨床取得了滿意療效。筆者有幸跟師隨診學習，受益良多，現將李佩文教授從“臟神-腦神”辨治乳腺癌化療相關認知障礙經驗總結如下。

1 病因病機

李佩文教授認為化療藥毒首入于人體血脈，故營衛二氣最先受損。臟腑氣化基于營衛的運行，故化療毒邪耗傷營衛，進而毒損臟腑，臟腑氣化失常，精氣不能氣化為相應臟神，故臟神受累：累及于心，則心悸怔忡、神失所養；累及于脾，則脾失健運、意舍不寧；累及于腎，則腎不生髓、志不遠存。五臟之精與五臟之神借助陽氣的氣化作用上注于腦，外現為腦神即精神意識思維活動；化療藥毒損傷臟之精神，同時損耗人體陽氣，痰瘀等病理產物產生，故腦神失養，導致認知功能障礙即CRCI。

1.1 臟神受損 認知功能與神、意、志臟神關系最為密切。心神最先對外物感應，將感應內容進行短暫存留的過程即為“意”，將短暫存留的印象長期存儲為記憶并作為經驗的過程即為“志”；同時，臟神的活動建立在心脈、脾營、腎精等精氣運動基礎之上。乳腺癌常用化療藥物如蒽環類、紫杉類、鉑類等常導致心功能損傷、胃腸道反應、骨髓抑制及腎毒性，臨床表現為心悸、納差、白細胞及血小板低下等心、脾、腎臟氣受損之象，故心、脾、腎的臟神受損是導致乳腺癌CRCI的重要原因。

中醫理論體系中并無“認知障礙”之名。《黃帝內經》提出“形神合一”的概念。廣義之神指人體生命活動的總體表現，狹義之神則指人體的精神意識及思維活動。早在《黃帝內經》時期即對認知功能有了一定的認識，并將認知過程概括為：“所以任物者謂之心，心有所憶謂之意，意之所存謂之志，因志而存變謂之思，因思而遠慕謂之慮，因慮而處物謂之智”。神的活動建立在精氣運動的基礎上：“肝藏血，血舍魂……脾藏營，營舍意……心藏脈，脈舍神……肺藏氣，氣舍魄……腎藏精，精舍志”。五臟的精氣運動是精神意識思維活動的生理基礎，若五臟精失，則魂魄飛揚，志意恍亂，智慮去身。一項對164名乳腺癌化療患者進行的癥狀調查研究顯示發生率超過80%的癥狀有：胃口變差、疲勞、惡心……健忘、悲傷。上述癥狀可歸納為消化道癥狀群和情緒心理癥狀群[7]。這2個癥狀群與化療導致的心、肝、脾、腎臟氣受損有關，可導致神失所養、意舍不寧、志不遠存，表現為注意力不能集中、記憶力下降及執行能力的下降，即CRCI。

1.2 腦神不使 認知功能內根于臟神，基于陽氣的化精作用外現為腦神；認知功能的直接承載組織是腦髓；腦神屬腎志，從脾意，為心神統。而乳腺癌常用化療藥物如阿霉素、氟尿嘧啶、環磷酰胺均可對大腦神經細胞產生不良影響，導致乳腺癌CRCI。

近現代中醫對于認知類疾病提出了腎精腦髓學說《類證治裁》曰：“腦為元神之府，精髓之海，實記性所憑也”，指出腦髓為認知功能的直接承載組織。動物實驗證實乳腺癌化療藥物可對大腦神經細胞產生不良影響，如5-氟尿嘧啶（5-FU）會破壞髓鞘的完整性，導致海馬神經變性缺陷[8]；環磷酰胺或阿霉素會導致海馬神經發生中斷[9]。MRI也顯示化療后患者腦組織形態發生改變，如島葉、雙側海馬回、左側扣帶回前部，灰質體積減少及白質完整性受損；而海馬和灰質與注意力、學習、記憶和其他認知功能有關[10]。然《醫學入門》載：“腦者髓之海……髓則腎主之”。腎主骨生髓，故腦髓依賴于先天腎精的充養；而“神者，水谷之精氣也”，腦髓亦需后天脾營的補養。《素問·靈蘭秘典論篇》曰“心者，君主之官，神明出焉。”張景岳注曰：“心為一身之君主……聰明智慧，莫不由之”。故腦髓所主的精神意識思維活動亦為心神所統攝。若腎志、脾意、心神異常則會導致腦神即認知功能的異常。

1.3 陽氣不化 腫瘤的形成即無形之正氣虛損導致的有形之實邪內生，陽虛質是腫瘤患者最常見的體質之一[11]。化療藥物在毒殺腫瘤細胞的同時亦會損害氣血津液、臟腑經絡。其中陽氣因主防御而首當其沖，導致陽虛加重[12]。有學者發現乳腺癌術后化療患者體質以虛性體質（包括陽虛質、陰虛質、氣虛質）為主，陽虛證是最主要的證候類型[13]。蘇婷等[14]認為乳腺癌術后化療患者的基本病機為脾腎陽虛，治療上注重扶助脾腎陽氣可顯著減輕化療不良反應。王冰言：“然陽氣者，內化精微養于神氣”。即先天腎精與后天脾營需借助陽氣的氣化作用以養神。

1.4 邪氣擾神 陽氣虧虛，津血失于溫化，必然導致痰、瘀等有形實邪的產生。乳腺癌患者更是多肝氣郁結，致氣滯血瘀痰凝。痰瘀等有形實邪蒙阻清竅，也會導致認知功能障礙。

《素問·陰陽應象大論篇》言：“陽化氣，陰成形。”陽氣虧虛，不能化陰，氣血津液等壅遏凝滯，故成有形之實邪，起初成瘤之積聚，而后則因虛而致“痰、瘀、毒”，使精血津液失于輸布而產生痰飲、瘀血、郁熱等病理產物。《傷寒論》言：“本有久瘀血，故令人喜忘”。《丹溪心法》曰：“健忘精神短少者多，亦有痰者。”《醫宗必讀》亦曰：“心不下交于腎，濁火亂其神明。”乳房屬脾胃，乳頭屬肝，乳腺癌患者肝氣不舒則氣滯血瘀，脾失健運則痰濕內生。乳絡阻滯，痰瘀互結，久則化熱[15]。是故經絡瘀滯，痰瘀蒙竅，熱擾神明，導致乳腺癌患者CRCI。

2 治則治法

2.1 養心安神，健脾益腎，臟神得安 李佩文教授治療CRCI必先安心神、調脾意、養腎志，常以歸脾湯合左歸丸為基本方進行加減。李佩文教授常用養心安神、健脾益腎的中藥有：人參、白術、當歸、遠志、女貞子、菟絲子、枸杞子、制何首烏、黃精等。人參“補五臟、安精神、定魂魄”，配以健脾益氣之白術可增強健脾之力，使氣血生化有源。《景岳全書》言當歸“其味甘而重，故專能補血；其氣輕而辛，故又能行血……能養營養血，補氣生精，安五臟，強形體，益神志”。遠志入心腎二經，《神農本草經》言遠志“益智慧，耳目聰明，不忘，強志倍力”。方昊等[16]研究證實遠志皂苷可抑制海馬神經細胞凋亡和減弱氧化損傷，改善丙泊酚麻醉大鼠的認知功能并降低海馬組織病變程度。女貞子、菟絲子、枸杞子、制何首烏、黃精具有滋陰養血、益精填髓之功效。研究[17-18]表明何首烏可通過調節Bcl-2、Bax蛋白來改善VCI大鼠的學習及認知能力；黃精及其提取物對生物的腦組織有保護作用，對學習記憶功能有明顯改善作用；女貞子、菟絲子、枸杞子均能改善衰老小鼠的學習記憶能力[19-21]。

2.2 溫陽行氣，開竅醒腦，腦神得補 李佩文教授在養心安神、健脾益腎的基礎上常加用溫陽行氣、開竅醒腦的中藥如淫羊藿、巴戟天、川芎、石菖蒲等。淫羊藿、巴戟天補腎壯陽。《日華子本草》謂：“治一切冷風勞氣，補腰膝，強心力……老人昏耄，中年健忘”。多項研究[22]亦表明淫羊藿苷能夠通過調節神經遞質、調節信號傳導通路、抗氧化應激、抗神經毒性物質損傷、抑制神經炎癥反應等多方面改善血管性認知障礙。徐森華等[23]證實巴戟天顆粒可改善腎虛精虧型輕度認知功能障礙。川芎上行頭目，下調經水，中開郁結，味辛性陽，行氣力強又可引經入腦。周雪等[24]發現川芎揮發油能夠明顯改善脂多糖致血管性認知功能障礙小鼠的認知能力，并推測其機制可能與川芎揮發油可抑制腦內炎癥反應有關。石菖蒲開竅醒神，寧神益智。《神農本草經》稱其可“開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年”。

2.3 化痰祛瘀，清解郁熱，精神得使 李佩文教授針對痰瘀等病理產物常用的中藥有半夏、紅花、瓜蔞皮、虎杖、黃芩等。虎杖散瘀化痰，清熱利濕。佟易凡[25]發現虎杖苷可通過作用于Nrf2和NF-κB通路抑制氧化應激炎癥反應和神經元凋亡從而緩解阿霉素誘發大鼠的CRCI。黃芩清熱燥濕。周凱藝等[26]證實黃芩苷可改善Tau轉基因小鼠的認知損傷。

3 驗案舉隅

患者，女，49歲，2020年9月7日初診。主訴：右乳癌術后1年余，記憶力及理解力減退1年。患者于2019年4月行右乳腺癌保乳術，術后行8周期EC-T輔助化療，30次輔助放療。刻下癥見：面色晦暗，記憶力及理解能力減退，眠差，時有頭暈、耳鳴、心慌，納一般，大便日行兩三次，便溏，口干，后背酸，雙足晨起無力支撐，近1年體質量增加5 kg。舌淡胖，邊有齒痕，苔白微膩，脈濡細。西醫診斷：乳腺癌，化療相關認知功能障礙。中醫診斷：乳巖，健忘；辨證：脾腎虧虛，兼有痰濕。治法：健脾益腎，化痰祛濕。方選歸脾湯合左歸丸加減，處方：生黃芪30 g，黨參15 g，白術10 g，茯苓15 g，山藥15 g，女貞子15 g，菟絲子15 g，枸杞子15g，丹參10 g，柴胡10 g，枳殼10 g，合歡皮30 g，珍珠母（先煎）30 g，石菖蒲10 g，遠志10 g，薏苡仁30 g，澤瀉15 g。15劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。

2診：2021年5月31日，服用上方后患者自感睡眠及精神好轉，故自行續服初診方30劑。現記憶力及理解力較去年11月稍好轉；睡眠好轉，但睡眠時長較短；晨起口中黏膩，口干，便溏質黏，咽中異物感；左脅肋處隱痛喜按。舌淡紅，苔白膩，脈沉細。復查B超示：左乳結節（BI-RADS 3類）。予前方去女貞子、菟絲子、枸杞子，加橘核15 g，荔枝核15 g，石見穿15 g，王不留行30 g以化痰散結，疏通乳絡；加半枝蓮30 g以清解余毒防復發轉移；加清半夏9 g，厚樸10 g以理氣化痰。15劑，煎服法同前。

3診：2021年8月16日，患者訴記憶力及理解力進一步好轉，偶有乳房針刺感，偶有頭暈，面色晦暗較前好轉。舌淡紅略胖，有瘀點，苔薄黃，脈沉細。予2診方加紅花10 g，川芎15 g以活血化瘀。15劑，煎服法同前。

按語：患者中年女性，乳腺癌術后化療病史，其生理上腎精已虧，化療藥毒入氣營后進一步損傷心、脾、腎，表現為心慌、便溏、體質量增加、雙足無力、頭暈耳鳴、背酸、記憶力及理解力變差等；舌淡胖有齒痕，苔白膩，脈濡細。辨證為脾腎虧虛，兼有痰濕；治療以健脾益腎，燥濕化痰；擬方歸脾湯合左歸丸加減。方中在健脾補腎的基礎上加用石菖蒲、遠志、丹參、薏苡仁等通陽氣、和血脈、祛濕濁之品，體現了李佩文教授不僅注重從“臟神-腦神”論治CRCI，也兼顧恢復陽氣的氣化作用及祛除痰瘀等病理產物的思想；同時針對乳腺癌患者本身肝郁氣滯的病機使用柴胡、枳殼、合歡皮疏肝解郁。2診時患者記憶力、理解力稍有好轉，但痰濕之象加重，故去三子之滋潤，且濕久易致瘀，故加用半夏、厚樸以理氣化痰，橘核、荔枝核、石見穿則是李佩文教授最常用的一組化痰散結角藥。3診時患者諸癥狀進一步好轉，但兼見瘀象，故加入紅花、川芎活血化瘀。

4 結語

CRCI是癌癥患者在化療中或化療后出現的認知功能損害，在乳腺癌患者中尤為突出，嚴重影響著患者的工作能力及生活質量。李佩文教授認為乳腺癌CRCI，在外表現為腦神異常，實則根源于臟神異常。化療造成的心失所養、脾失健運、腎不生髓，從而導致神失所養、意舍不寧、志不遠存是CRCI的基本病機。李佩文強調陽氣化精為神的關鍵作用，兼顧痰濁、瘀血、郁熱等病理產物；臨床上采用養心安神、健脾益腎為主，溫陽行氣、化痰祛瘀、清解郁熱為輔的治療方法，療效滿意。