醒腦靜聯合亞低溫治療對急性大面積腦梗死患者炎性因子及腦血流動力學的影響

姚東明（浙江省嘉善縣第二人民醫院,浙江 嘉興 314102）

急性大面積腦梗死（Acute Massive Cerebral Infarction，AMCI）是因腦內大血管主干供血區阻塞引起的急性神經內科疾病，其起病急、梗死面積大，具有極高危險性，需及時采取有效方法予以救治。亞低溫是一種受到廣泛認可的腦保護手段，在多種疾病治療中均有運用[1]。亞低溫雖然對AMCI有積極治療作用，但仍有部分患者難以獲得滿意療效。醒腦靜作為新型中藥注射劑，可通過血腦屏障直接對中樞神經系統產生作用，發揮多重藥理作用。本次研究討論臨床搶救急性大面積腦梗死患者時采取亞低溫、醒腦靜結合方案的作用及意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究時間：2020年3月-2022年9月；研究對象：我院收治的92例AMCI患者。納入標準：與AMCI臨床診斷要求相符[2]，CT技術檢查顱腦后確診；首次發病；發病至入院時間≤12h。排除標準：精神疾病者；腦血管畸形、腫瘤、外傷等因素所致腦出血者；重要臟器嚴重功能不全者；近期有溶栓史者；急慢性感染者；血液機制異常者；過敏體質或有研究藥物過敏病史者。患者、患者家人均知情本研究并同意在協議書上簽字；本研究經我院倫理委員會審核通過。采用隨機數字表法將入組患者劃分為兩組，即對照組和觀察組，每組46例。其中，觀察組由19例女患者及27例男患者組成，最小患者49歲，最大患者74歲，中位年齡（63.09±5.48）歲；病程最短1h，最長10h，均值是（4.27±0.59）h；經卒中量表（NIHSS，National Institutes of Health Stroke Scale）評估，分值最高33分，最低21分，平均（25.69±2.08）分。對照組：男性26例，女性20例；年齡51-75歲，平均年齡（62.83±5.17）歲；發病至入院時間2-11h，平均（4.43±0.65）h；NIHSS評分19-32分，平均（25.47±2.09）分。組間臨床基本資料對比分析，未見明顯差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法 兩組腦梗死患者到達科室時，均立即開展生命體征監測、呼吸支持、降顱內壓、維持水電解質平衡、調脂、控糖、抗血小板聚集等急救措施。對照組予以亞低溫治療，采用HGT-200型亞低溫治療儀，將冰帽在患者頭部固定，全身使用電冰毯，以3-5ml/h速度泵入冬眠合劑，其由氯丙嗪50mg、生理鹽水50ml、異丙嗪50mg配成，溫度設定為32℃-35℃，使患者肛溫保持33℃，維持72h后，停用冬眠合劑，通過調節醫用溫控儀使患者體溫逐漸恢復至36℃-37℃（每6h升高1℃左右，防止出現顱內壓上升），干預7d。觀察組在對照組基礎上加用醒腦靜治療，20ml/次，溶于250ml生理鹽水后，以靜滴方式給藥，每天一次，連續7d給藥。評估兩組連續7d治療的效果。

1.3 觀察數據 ①組間治療效果對比，參考相關標準[3]進行療效判斷，基本痊愈：NIHSS評分相較于治療前，減少＞90%，病殘程度0級；顯著進步：NIHSS評分相較于治療前，減少46%-90%，病殘程度1-3級；進步：NIHSS評分相較于治療前，減少18%-45%；無變化：NIHSS評分相較于治療前，減少或增加＜18%；惡化：NIHSS評分相較于治療前，增加≥18%。②比較兩組治療前后炎性反應相關指標水平，對患者治療之前和治療7d后的空腹狀態靜脈血進行采集，共3ml，以每分鐘3000轉離心速率、10cm離心半徑于4℃環境下離心10min，取上層血清，采用酶聯免疫法檢測白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、C反應蛋白（C-Reactive Protein，CRP），試劑盒購自生工生物工程（上海）股份有限公司。③對比組間腦血流動力學于治療前后的變化：檢測時間分別在治療之前、治療7d后，采用LOGIQ E9型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司）對患者兩側大腦中動脈阻力指數（Resistance Index，RI）、平均血流速度（Mean Flow Velocity，Vm）、搏動指數（Pulsatility Index，PI）予以測定，取平均值。④統計對比組間不良反應。

1.4 數據分析統計 統計學軟件采用SPSS21.0，以均值±標準差表示計量數據，驗證由t值完成；頻數用于表示計數數據，驗證由卡方值完成，組間差異存在統計學意義時P＜0.05。

2 結果

2.1 比較組間治療效果 觀察組總治療有效率93.48%明顯高于對照組的78.26%（P＜0.05），有統計學差異，兩組均未出現死亡病例，見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 治療前后組間炎性反應指標比較 兩組患者治療前的CRP指標、IL-1β指標、TNF-α指標比較，未見明顯差異（P＞0.05）；治療7d后，兩組患者的CRP指標、IL-1β指標、TNF-α指標均比治療前低，且對照組高于觀察組（P＜0.05），治療后組間差異有統計學意義，見表2。

表2 兩組治療前、治療7d后血清TNF-α、IL-1β、CRP水平比較(±s)

表2 兩組治療前、治療7d后血清TNF-α、IL-1β、CRP水平比較(±s)

注：對照組予以亞低溫治療，觀察組予以亞低溫聯合醒腦靜治療；與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n TNF-α（ng/L） IL-1β（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后觀察組 46 54.71±7.29 21.48±4.52* 29.63±4.81 15.79±2.61* 18.79±3.71 9.25±1.82*對照組 46 55.13±7.26 26.95±4.71* 28.47±4.85 19.63±2.84* 18.32±3.75 12.41±2.47*t 0.277 5.683 1.152 6.752 0.604 6.985 P 0.391 ＜0.001 0.126 ＜0.001 0.274 ＜0.001

2.3 組間治療前后腦血流動力學指標比較 兩組治療之前的腦動脈PI指標、Vm指標、RI指標比較，未見顯著差異（P＞0.05），兩組治療7d后的腦動脈PI指標、Vm指標、RI指標均優于治療前，對照組RI、PI指標高于觀察組，Vm指標低于觀察組（P＜0.05），治療后組間比較，差異有統計學意義，見表3。

表3 兩組治療前、治療7d后大腦中動脈RI、Vm、PI比較(±s)

表3 兩組治療前、治療7d后大腦中動脈RI、Vm、PI比較(±s)

注：對照組予以亞低溫治療，觀察組予以亞低溫聯合醒腦靜治療；與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n RI Vm（cm/s） PI治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后觀察組 46 0.78±0.19 0.53±0.14* 43.74±5.09 60.92±6.34* 1.12±0.31 0.82±0.23*對照組 46 0.79±0.17 0.65±0.16* 42.95±5.14 54.76±5.85* 1.14±0.28 0.97±0.25*t 0.266 3.828 0.741 4.843 0.325 2.995 P 0.395 ＜0.001 0.230 ＜0.001 0.373 0.002

2.4 統計對比組間不良反應發生率 觀察組不良反應總發生率6.52%與對照組的4.35%相比，未見明顯統計學差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療期間發生不良反應情況比較[n(%)]

3 討論

AMCI作為一種急危重癥，具有較高致死率及致殘率，患者腦組織損害范圍大，通常會出現整個甚至多個腦葉梗死，并可引起腦水腫、氧化應激損傷、內源性毒性作用、炎癥級聯反應等一系列病理生理變化，導致神經細胞凋亡。近年來，亞低溫療法在臨床中得到廣泛運用，在腦保護方面取得了良好效果。既往研究[4]顯示，將亞低溫用于AMCI治療中，通過適當降低體溫，使腦細胞氧耗量及腦代謝率得以降低，腺苷三磷酸分解延緩，從而減少腦組織中乳酸堆積，保護血腦屏障，緩解腦水腫，降低顱內壓。同時，亞低溫治療可使AMCI患者缺血周邊半暗帶區內神經元細胞的壞死、凋亡得到抑制，利于細胞間信號傳導的恢復[5]。亞低溫能對氧自由基、谷氨酸、一氧化氮、興奮性氨基酸等內源性毒性產物的生成予以抑制，有效預防腦細胞繼發性損傷，減輕炎癥反應，促進腦細胞功能、結構修復[6]。由于亞低溫療法可緩解腦水腫，使血流阻力降低，從而對患者腦血流動力學有一定改善作用。

醒腦靜是由麝香、冰片、梔子、郁金經科學方法精煉提純而成，具有活血化瘀、開竅醒腦功效，可用于多種腦血管疾病治療。現代藥理學研究顯示，麝香中所含麝香酮成分具有擴張腦血管、增加腦血流量、促進腦組織代謝、減輕氧化應激損傷、緩解腦缺血區組織損傷、阻斷神經元死亡途徑等藥理作用，可產生良好的腦缺血保護效果[7]。冰片中含有右旋龍腦、倍半萜及三萜化合物，可對中樞神經的興奮與抑制予以調節，從而產生神經保護作用，同時，冰片還具有抗炎、鎮痛及提高其他藥物生物利用度等藥理作用[8]。梔子主要化學成分包括二萜類、有機酸酯類、環烯醚萜類、三萜類、黃酮類及揮發油等，除有神經保護作用外，還具有抗炎、抗氧化、降糖、調脂、降壓等藥理活性[9]。郁金中含有揮發油、姜黃素類化合物及多種微量元素，可增加血管舒張能力，抑制血小板凝集，達到保護神經系統目的，同時在抗炎、鎮痛方面也有積極作用[10]。有報道[11-12]證實，醒腦靜在腦梗死患者的臨床治療中可以發揮顯著作用。

分析研究數據發現，觀察組的總治療有效率高于對照組，對原因進行分析發現，兩種方法的作用機制不同，亞低溫主要通過適當降低身體溫度，產生物理效應，起到腦保護作用；醒腦靜則依靠具有不同藥理活性的化學成分，產生多重治療效果，從多途徑改善患者病情，因此，聯合兩種方法后，能夠產生良好協同效應，增強療效。炎性因子在腦梗死發生、發展中起到重要參與作用，可誘導促腎上腺皮質激素分泌，觸發與腦損傷相關的炎癥反應，促進內皮細胞、白細胞的黏附聚集，使大量自由基產生，并形成血栓，加重腦組織損傷[13]。TNF-α屬于炎性因子之一，由單核-巨噬細胞分泌，在激活炎性反應級聯過程中有介導效用，造成血管內皮損傷；CRP則屬于非特異性炎癥標志物，在機體出現損傷、感染時，其在血液中的表達可明顯上升；IL-1β屬炎癥反應中的共同因子，不僅在免疫細胞分化、增殖中發揮重要作用，且作為多形核白細胞化學催化劑，其能對黏附分子產生誘導作用[14]。通過對上述炎性因子進行檢測，能夠了解AMCI患者的病情變化，及時掌握治療療效。研究數據表明，治療后，觀察組的TNF-α、IL-1β、CRP水平明顯較同期對照組低，表明醒腦靜聯合亞低溫治療能明顯減輕AMCI炎癥反應，原因在于亞低溫主要通過物理降溫對中樞神經系統產生作用，減輕腦水腫，抑制內源性毒物損害，減少神經元凋亡，且因體溫降低后氧耗量減少，可避免腦缺氧性損傷，從而減輕炎癥反應，減少炎性細胞因子的釋放，而觀察組結合應用醒腦靜，部分中藥如冰片、梔子、郁金中所含部分化學成分具有抗炎活性，可降低血清中TNF-α、IL-1β、CRP等炎性因子水平，兩者可發揮不同作用機制，產生良好抗炎效果。腦血流動力學異常是腦卒中發病的主要機制之一，促進腦血流動力學恢復，可對缺血區低灌注狀態予以改善，并激發腦血流儲備[15]。大腦半球所需血流量的80%由中動脈供應，且其變異較少，趨向恒定，通過對大腦中動脈各參數予以檢測，可有效反映AMCI患者腦血流動力學情況[16]。本研究中，觀察組治療后大腦中動脈RI、Vm、PI情況均明顯優于同期對照組，提示醒腦靜與亞低溫聯合用于治療AMCI患者時，能夠積極改善腦血流動力學，這與醒腦靜中麝香酮（麝香所含化學成分）能興奮腦動脈β受體有關，繼而發揮擴張腦血管、增加腦血流量的作用，莪術二酮（郁金所含化學成分）能抑制細胞內鈣離子調動，提高環磷酸腺苷水平，從而抑制血小板凝集，增強血管舒張能力等。兩組僅個別患者出現不良反應，發生率無明顯差異，癥狀可自行消失，未造成治療中斷，提示醒腦靜聯合亞低溫治療具有較高安全性。

綜上所述，AMCI患者接受醒腦靜聯合亞低溫治療，效果顯著，能有效減輕炎性反應，改善患者腦血流動力學，安全性良好。