嗜酸細胞性乳頭狀腎細胞癌2例臨床病理學分析

李 君 劉 莎

湖北省鐘祥市人民醫院病理科，湖北鐘祥 431900

乳頭狀腎細胞癌是腎細胞癌的一種常見類型，典型的特征是乳頭狀或管狀乳頭狀結構，根據其不同的生物學行為及組織學特征被分為兩種亞型，即Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型腫瘤的預后較Ⅰ型差[1]。Lefèvre等[2]于2005年首次報道一組具有嗜酸細胞的乳頭狀腎腫瘤，將其命名為嗜酸細胞性乳頭狀腎細胞癌（oncocytic papillary renal cell carcinoma，OPRCC），并認為它是乳頭狀腎細胞癌的一種獨立亞型。2012年溫哥華國際泌尿病理學會腎腫瘤共識會議建議暫時將OPRCC診斷為Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌[3]。此類腫瘤低級別核、增殖指數較低、預后良好，與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌的臨床病理特征有重疊，但存在差異。因此，乳頭狀腎細胞癌準確的分型對患者的治療及預后尤為重要。本文報道2例OPRCC，并復習相關文獻，探討OPRCC的病理組織學特點、免疫表型、鑒別診斷及預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例1，女，68歲。體檢發現右腎腫瘤1 d。無肉眼血尿，無尿頻、尿急、尿痛等不適。查體腹部平軟，無明顯壓痛、反跳痛。肝脾肋下未觸及，未捫及腹部包塊。雙腎區無隆起性腫塊，無壓痛、叩擊痛。腹部CT示右腎見大小約35 mm×27 mm類圓形稍高密度影，邊界清晰，其內可見點狀鈣化灶。增強掃描呈中度持續強化，強化較均勻。行腹腔鏡下右腎部分切除術，術中見右腎中下極腹側有一大小約3.5 cm×3.5 cm腫瘤，包膜完整，突出于腎表面。病例2，男，50歲。體檢發現腹腔腫瘤1 d。查體腹部平軟，無明顯壓痛、反跳痛。肝脾肋下未觸及，腹部未捫及包塊。彩超示脾腎間隙可見一大小為8.1 cm×5.3 cm的稍高回聲團，邊界清晰，內回聲欠均，與左腎關系密切，可見少許血流信號。CT示左腎上極實質內見稍低密度影，邊緣清晰，CT值約24 HU，增強掃描呈輕度強化，最大截面約62 mm×82 mm。行腹腔鏡下左腎周粘連松解術+左腎部分切除術，術中見左腎上極背側有一大小約8.5 cm×7.0 cm瘤體向外凸出，與周圍組織粘連。

1.2 方法

2例標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，3～4 μm厚切片，HE染色。免疫組化采用羅氏全自動免疫組化儀（BenchMark GX）染色，所有一抗均為即用型，包括P504S（C7H4，Celnovte）、vimentin（V9，Celnovte）、CD10（56C6，Celnovte）、PCK（AE1/AE3/PCK26，Roche）、CK7（EP16，Celnovte）、CK8/18（B22.1＆B23.1，Celnovte）、EMA（E29，Roche）、E-cadherin（EP700Y，Roche）、CD117（9.7，Roche）、Ki-67（30-9，Roche）。所有標記均設陽性和陰性對照。

2 結果

2.1 眼觀

病例1，（右腎腫瘤）不整形組織1塊，大小3.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，切面可見一灰紅結節，大小3.5 cm×3.0 cm×3.0 cm，質地較軟，易碎，與周圍組織界限清楚，周圍見少許腎實質。病例2，（左腎腫瘤）灰紅結節1枚，大小8.2 cm×7.0 cm×5.0 cm，包膜完整，切面灰褐色，質地較軟，腫塊周圍可見少許脂肪組織，未查見淋巴結。

2.2 鏡檢

2例腫瘤界限清楚，均可見完整纖維包膜，瘤細胞由不同比例的乳頭狀、管狀結構組成，乳頭纖細，中央具有纖維血管軸心（圖1），其中1例局部可見實性片狀結構（圖2）。乳頭被覆胞質強嗜酸性單層細胞，細胞核圓形或立方形，可見核仁，腫瘤細胞WHO/ISUP病理分級：病例1為3級、病例2為2級。2例腫瘤間質內均可見泡沫狀組織細胞聚集（圖3），局部片狀出血，未見壞死及砂粒體。病理分期：病例1為pT1a，病例2為pT2a。

圖2 部分區域腫瘤細胞呈實性片狀生長（HE，100×）

圖3 乳頭間質可見泡沫細胞聚集（HE，100×）

2.3 免疫組化

2例腫瘤均彌漫性表達P504S（圖4）、PCK（圖5）、vimentin（圖6）、CD10、CK8/18，2例腫瘤CD117均陰性，Ki-67增殖指數分別為10%和1%（表1）。

圖6 腫瘤細胞vimentin彌漫陽性（IHC，100×）

3 討論

3.1 臨床病理特點

乳頭狀腎細胞癌占腎細胞癌的10%～20%，是第二常見的腎細胞癌。根據生物學行為的結構和細胞學特征，乳頭狀腎細胞癌被分為兩型（Ⅰ型和Ⅱ型）。Ⅰ型乳頭纖細，表面被覆上皮細胞單層排列，胞質淡染，細胞核呈線性排列，核體積小，圓形或卵圓形，核仁不明顯，核級別較低；Ⅱ型乳頭較粗大，表面被覆上皮細胞呈假復層柱狀，細胞體積較大，核大，圓形或不規則，常見明顯的核仁，核級別高，胞漿豐富，強嗜酸性，顆粒狀，少許病例可出現肉瘤樣分化，較Ⅰ型更易見到出血及壞死。Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌的臨床預后較Ⅰ型差。

OPRCC在2005年由Lefèvre等[2]首次報道了10例，其特征為突出的乳頭狀結構、豐富的顆粒嗜酸性細胞質、低級別核，其組織學特征與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌有重疊，因此，OPRCC被視為乳頭狀腎細胞癌的獨立亞型。隨后，Hes等[4]研究了12例由嗜酸細胞組成的乳頭狀腎細胞癌的臨床病理和細胞遺傳學特征，由于其與Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌具有不同的臨床病理特征，建議將其定義為Ⅲ型乳頭狀腎細胞癌。2016年第4版WHO腎臟腫瘤分類中首次提及OPRCC，并將其歸為Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌[5]，但并未做詳細的闡述。Pivovarcikova等[6]通過對39例OPRCC的分子遺傳學進行研究，認為OPRCC仍然是一組有爭議的腎細胞癌，其生物學行為、組織學和分子遺傳特征具有高度可變性，不建議將OPRCC作為一個獨立的診斷類別。2022年第5版WHO腎臟腫瘤分類中提出，Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌可能不是一個定義明確的腫瘤類型，通過臨床表現和分子學研究，發現該類型中可能包括多種具有乳頭狀結構的腎細胞癌，因此取消了Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌的亞分類，并取消了OPRCC亞型[7]。由于目前對OPRCC的認識尚不充分，是否將其定為乳頭狀腎細胞癌的獨立亞型仍存在爭議，因此需要更多病例及研究來進一步驗證。

查閱國內外文獻，共報道類似病例不足100例，OPRCC發病年齡為40～82歲，其中男性多見[8]，有文獻報道了1例發生于11歲女童的OPRCC[9]。OPRCC最常見的癥狀是血尿和腹部不適，部分病例偶然發現。本文2例均為體檢發現，年齡及腫瘤大小在文獻報道范圍內。組織學上，OPRCC多呈乳頭狀結構，混合不同比例的管狀結構，乳頭被覆腫瘤細胞呈單層排列，具有豐富的嗜酸性細顆粒狀胞質。部分學者報道OPRCC具有實性[10]、管狀乳頭狀[11]結構，部分病例腫瘤細胞核位于乳頭表層呈倒置結構[12]。經典的OPRCC核級別較低，核仁一般不明顯，但也有文獻報道[4，13]具有較高級別核的病例，因此具有高級別核不能排除OPRCC。此外，OPRCC乳頭纖維血管軸心內可見大量泡沫細胞聚集，少數病例可見出血、含鐵血黃素沉積、砂粒體。本文2例鏡下均可見典型的乳頭狀、管狀結構，其中1例局部呈實性片狀結構，細胞核分級分別為2級和3級，乳頭間質內均可見大量泡沫細胞聚集，部分區域可見出血，與文獻報道的基本一致。

免疫表型上，OPRCC的免疫表型與經典的乳頭狀腎細胞癌相似，P504S、vimentin大多呈彌漫陽性，CD117均陰性；CK7、CD10陽性程度不等[8]。本文2例vimentin、P504S、CD10均彌漫陽性，CD117均陰性，但CK7、EMA、E-Cadherin表達程度各有不同，與文獻報道一致。

分子遺傳學上，乳頭狀腎細胞癌最常見的是出現7號和17號染色體呈三倍體或四倍體，以及Y染色體缺失。有關OPRCC的遺傳學特征目前尚不確定，統計目前報道病例分子檢測結果，Hes等[4]報道的12例，7例患者存在7號染色體三倍體，8例患者存在17號染色體三倍體，3例男性患者存在Y染色體缺失。張偉等[14]報道的14例，8例存在7號染色體三體、7例存在17號染色體三體，二者同時發生的有7例，8例男性患者存在Y染色體缺失。提示OPRCC分子遺傳學特征和乳頭狀腎細胞癌有重疊，傾向于Ⅰ型乳頭狀腎細胞癌遺傳學表現。

3.2 鑒別診斷

①嗜酸細胞腺瘤（renal oncocytoma，RO）：RO多呈實性巢團狀或島狀排列，間質疏松水腫，也可呈實性片狀、腺泡狀結構，瘤細胞具有豐富的嗜酸性細顆粒細胞質和圓形至橢圓形細胞核，與OPRCC實性區域相似，而OPRCC主呈乳頭狀和小管狀結構，廣泛取材有助于診斷。RO大多表達EMA、E-cadherin和CD117，而P504S和vimentin常陰性或低表達；OPRCC彌漫表達P504S、CD10和vimentin，CD117一般為陰性，可鑒別。②嗜酸型嫌色細胞癌：瘤細胞呈實性片狀排列，也可見小巢狀、管狀、囊狀結構，一般無乳頭狀結構。腫瘤細胞較小，胞質含豐富嗜酸性細顆粒，核圓形、規則，核周空暈明顯。免疫組化CD117、EMA彌漫強陽，不表達P504s和vimentin，有助于鑒別診斷。③Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌[15]：形態結構多樣，常以乳頭狀形態為主，由透明細胞組成，具有高級別核，常見具有顆粒嗜酸性細胞質的細胞，可被誤診為OPRCC。免疫組化TFE3核陽性及FISH檢測TFE3基因斷裂有助于鑒別診斷。④FH缺陷型腎細胞癌：腫瘤細胞排列呈乳頭狀，胞質豐富，結構類似OPRCC，FH缺陷型腎細胞癌腫瘤細胞核仁顯著，大而紅染，類似核內包涵體，核仁周圍可見空暈，與OPRCC細胞核特征存在差異。同時，免疫組化FH失表達，FH基因突變有助于鑒別。⑤伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤[16]：腫瘤細胞呈乳頭狀或管狀乳頭狀排列，乳頭被覆上皮細胞單層排列，細胞呈立方狀或柱狀，胞質嗜酸性，細胞大小較一致，細胞核遠離基膜，無明顯核仁，核級別較低。OPRCC纖維血管軸心內可見泡沫細胞聚集，免疫組化L1 CAM、GATA3陰性，可與之相鑒別。

3.3 預后

從目前報道的文獻來看，OPRCC預后良好，文獻報道的病例隨訪2～144個月，僅有6例出現腫瘤轉移及病死[4，10-12]，提示腫瘤預后較好，表現出惰性的臨床行為。本文2例患者術后隨訪8～9個月，均未發現復發和轉移，截至投稿日仍在隨訪中。