針刺治療功能性消化不良的可能作用機制與作用靶點研究概述

陳璐 邸嘉瑋 杜元灝

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是全球高發的功能性胃腸道疾病之一。迄今為止,只有有限的治療方案可用,且效果不盡人意[1]。幾十年來,研究者已經進行了許多研究來調查針灸包括電針、經皮穴位電刺激對FD患者的影響和內在機制,證實了針刺已成為一種有效的補充和替代療法,不僅可以有效控制餐后飽脹感、胃痛、打嗝等消化不良的癥狀,還可以改善患者的生活質量和情緒狀態[2-4]。然而基于高質量臨床試驗的機制研究較少,針刺對FD治療效果和潛在機制尚未完全闡明。本文主要從調節胃腸動力、以十二指腸嗜酸性粒細胞為切入點、通過腸腦軸途徑雙向調節等方面闡述針刺治療FD潛在的作用機制與作用靶點。

1 針刺調節胃腸動力的作用機制

胃腸運動指依靠平滑肌的收縮、舒張和蠕動以幫助完成食物消化和吸收。胃分泌功能紊亂、胃排空速率減慢、精神情緒異常等可導致胃腸動力障礙,不能充分使食物形成食糜,引起餐后飽脹、早飽、腹痛、噯氣等癥狀。很久以前,國內外研究[5-7]就證實了針灸對胃腸功能有良好的調節作用,利用針刺的雙向調節效應,促使胃腸功能低下者增強,功能亢進者減緩。

1.1 針刺對胃腸肽的影響

胃腸激素又稱胃腸肽,除了在各種生理刺激下分泌影響胃腸運動,還作為神經遞質對胃腸運動進行調節[8]。目前某些胃腸肽水平的測定已作為FD診斷的指標之一,而調整胃腸激素水平則是針刺治療FD的重要作用機制。馬巧寧等[9]利用頰針影響胃腸蠕動并測試胃動素的水平,針刺后發現胃動素水平提高,同時消化不良癥狀緩解。也有學者研究發現,電針“足三里”穴可有效改善FD患者臨床癥狀,其機制可能與胰高血糖素樣肽-1水平升高、降鈣素基因相關肽、血清胃饑餓素水平降低有關[10]。若將電針組與多潘立酮藥物組對比,電針通過升高血清中胃動素及胃泌素的含量、降低血管活性肽的含量,顯著改善FD大鼠的食欲與運動行為,降低腸道敏感性[11]。徐派的等[12]發現電針刺激FD大鼠模型能明顯降低血管活性肽含量,大鼠胃排空速度加快,改善了胃腸功能紊亂癥狀,證實了胃腸功能與血管活性肽分泌水平相關。因此針刺對胃腸運動有明顯的調整作用,其療效與各種胃腸肽水平及相互作用有關,說明針刺對胃腸運動的調節與胃腸肽關系密切。

1.2 針刺對間質細胞的影響

卡哈爾間質細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)與腸神經纖維存在緊密聯系,具有產生慢波電位并傳導電活動的作用,是胃腸道慢波活動的起搏和調節細胞[13]。ICC通過突觸樣連接和縫隙連接與胃腸平滑肌細胞(smooth muscle cell,SMC)、腸神經系統(enteric nervous system,ENS)共同構成胃腸道的基本功能單位(ENS-ICC-SMC網絡),ICC將產生的電信號通過ENS-ICC-SMC網絡傳遞給SMC,介導釋放神經遞質、神經肽,引起肌層的節律性收縮,加速胃排空[14]。已有研究證實,FD胃腸動力障礙與ICC結構異常或數量減少有關[15]。謝植等[16]與藥物潘多立酮對照,針刺FD大鼠模型足三里發現,胃殘留率降低,異常的ICC超微結構恢復到接近正常狀態,說明針刺可以通過恢復受損的ICC結構以及增加ICC數量,從而提高胃腸運動能力。王丹等[17]研究證實電針后三里穴、太沖穴可顯著增強胃腸道活力,其作用機制可能是通過增加腸組織中c-Kit蛋白(ICC標志物)的水平,改善ICCs的結構及形態,從而恢復ENS-ICCs-SMC網絡電位傳導功能,調控胃腸功能紊亂。還有研究發現電針足三里穴可以在一定程度上修復ICC的縫隙連接網絡結構,促使ICC之間及SMC之間的物質交換得以順利完成,ICC起搏動作電位得以正常傳遞,有助于FD大鼠胃腸動力的恢復[18]。綜上,針刺是通過c-Kit信號通路,增加ICC細胞的可塑性,恢復細胞間信號通信功能,使胃腸肌電活動得以恢復,從而改善胃腸動力。

1.3 針刺對腸道菌群的影響

越來越多的研究證實了胃腸道菌群的生態失調與FD的發生和發展之間密切關聯[19-20]。胃腸道微生物群的種類比例失調可能損傷胃腸粘膜的生物屏障、干擾粘膜的免疫功能和造成微生物—腸—腦軸失調,出現內臟疼痛反應、胃腸活動紊亂等病理變化,最終引發一系列功能性胃腸道疾病。針刺可以通過增加腸道有益菌、減少致病菌,恢復菌群平衡常態來調控胃腸活動。侯天舒等[21]研究發現,電針可使潰瘍性結腸炎大鼠下降的腸道菌群多樣性指數和豐度值升高,增強益生菌的定植力、減弱致病菌的繁殖力,使腸內菌群向正常方向轉化,由此證實了電針可促使腸道微生物群恢復穩態。Song等[22]發現電針FD模型的足三里、中脘穴可降低梭桿菌門的水平,修復腸道屏障功能,進而降低促炎因子白介素(interleukin,IL)-18的水平來緩解內臟超敏反應的癥狀。

腸-腦軸是一個整合了腸道和大腦之間的神經、激素和免疫信號的通訊系統,為腸道微生物及其代謝產物提供了一個進入大腦的潛在途徑。這種通訊系統是雙向的,使大腦能夠影響胃腸功能(消化、運動、分泌)以及免疫功能(釋放細胞因子)[23]。因此針刺可依靠這種雙向調節系統,由腦及腸治療FD,通過調控腸—腦軸的下行通路系統、抑制炎性因子釋放、調節腦腸肽水平等恢復腸道微生物的組成與功能,進而改善腸道運動及內臟敏感性[24]。趙映等[25]研究發現,FD患者靜息腦糖代謝較健康個體明顯增強,而針灸可顯著降低島葉、前扣帶皮層和下丘腦的糖代謝,進而調節與腸道菌群相關的生物活性物質,增強胃腸蠕動,緩解消化不良癥狀。此外,針刺部位不同對腸道菌群的調節具有顯著差異,如下肢電針和腹部電針比較,乳酸菌屬和Muri菌屬豐度升高[26];其次,不同聯合療法(艾灸、電針、經皮穴位電刺激)對腸道菌群也會產生不同影響[27]。目前關于針刺調節腸道菌群的作用機制研究較少,且針刺作用部位、作用途徑是否對腸道菌群的調節存在差異,在未來應繼續深入探究,完善以腸道菌群作為針刺效應機制的研究。

綜上,針刺通過對胃腸肽表達及相關受體、胃腸肌電活動、腸道菌群結構等多層次、多途徑、多靶點來增強胃腸動力,加速胃排空,達到改善FD癥狀的目的,體現了針刺效應的整體作用。

2 十二指腸嗜酸性粒細胞可能是針刺治療的作用靶點

細菌、過敏原、應激等因素破壞了腸粘膜的完整性,引發局部炎癥反應,從而激活免疫系統,使嗜酸性粒細胞釋放白介素、炎癥細胞因子、細胞毒性顆粒等因子[28],同時影響神經系統中的腸神經膠質細胞結構[29],分泌炎癥介質(細胞因子、神經生長因子、一氧化氮),導致黏膜通透性增加,平滑肌收縮改變,出現腹脹、惡心等消化不良癥狀。因此,眾多研究提出,與胃運動和感覺功能障礙相關的胃十二指腸區域粘膜完整性受損和低度免疫反應激活是FD的起源。

近年來,基于單個細胞和細胞因子分析神經免疫機制的潛在作用、胃腸道免疫反應的相互作用,為分析FD病理生理過程帶來了新見解,也成為探究針刺治療FD潛在作用機制的重要指標[30]。越來越多的證據表明,FD患者的十二指腸炎癥伴隨著嗜酸性粒細胞浸潤增加、脫顆粒程度增高和全身細胞因子水平升高[31-32]。針刺可以從調節炎癥因子及細胞因子水平、抑制嗜酸性粒細胞脫顆粒等方面消除十二指腸低度炎癥,進而修復受損的腸粘膜屏障,減輕內臟超敏反應,改善FD癥狀。在大鼠FD模型中,電針足三里穴、太沖穴,觀察P物質(substance P,SP)、降鈣素基因相關肽、IL-6表達水平顯著降低,證實針刺有效提高大鼠機體免疫水平,降低炎癥因子表達水平,改善胃腸道功能障礙[33]。Dong等[34]研究發現針刺后FD患者腸粘膜上嗜酸性粒細胞呈規則的橢圓形,脫顆粒程度明顯降低,表明針刺可抑制嗜酸性粒細胞活化和脫顆粒,減弱局部炎癥反應,從而改善FD大鼠的內臟超敏反應。除此以外,還有研究者提出心理困擾與十二指腸嗜酸性粒細胞增多癥之間存在相互作用[35],這為十二指腸嗜酸性粒細胞可能驅動焦慮提供第一個前瞻性證據,但在控制年齡、性別和服用質子泵抑制劑情況下,因果關系尚未完全明確,需嚴格制定納排標準進一步研究十二指腸嗜酸性粒細胞與情緒的關系。

十二指腸嗜酸性粒細胞增多在FD患者中很常見,但以十二指腸嗜酸性粒細胞作為針刺治療FD靶點的研究甚少,僅以動物實驗研究為主,針刺對FD患者十二指腸嗜酸性粒細胞的潛在作用仍需要深入研究,包括闡明減少嗜酸性粒細胞募集和抑制脫顆粒的機制,以及靶向治療的評估指標。

3 針刺調節迷走神經的作用機制

迷走神經是腸道和大腦之間雙向溝通的關鍵組成部分,越來越多的證據提示迷走神經是感知“環境”并促進神經和內分泌反應以維持胃腸道健康狀態的穩態的主要元素[36]。如何調節迷走神經功能成為實現調控內臟神經系統自穩態的主要治療靶點。近年來,熱點聚焦于尋找刺激迷走神經的部位和方法,使之成為供臨床選擇的治療手段。針刺從體表刺激調節內臟功能的優勢已成為一種公認的外治法,經皮耳穴迷走神經刺激(transcutaneous vague nerve stimulation,taVNS)是一種融合中醫耳穴理論和迷走神經調控的現代科學療法,已被引入科學研究和臨床診治領域[37]。taVNS刺激部位為耳甲區,此區域是迷走神經耳支的主要分布區,在針刺調節胃腸疾病中扮演著重要的角色。

3.1 迷走神經傳導通路

胃腸功能受神經、體液、免疫等共同調控,其中神經系統占主導地位,神經系統的變化均能影響胃腸功能[38]。現代研究認為針刺后的軀體感覺信號通過脊髓上傳至中樞神經系統的孤束核、迷走神經背核等核團,并與胃腸傷害性刺激信息匯集,經整合分析后傳出神經沖動,將調控信息經迷走神經傳遞到胃腸壁內神經叢進而調控胃的感覺、運動和分泌功能[39]。Guo等[40]研究發現FD患者近端胃排空時間延遲,其認為可能是由餐后迷走神經活性降低導致自主神經系統平衡紊亂引起的。而最新研究發現可通過刺激迷走神經促進幽門括約肌的舒張,顯著加速胃排空,由此可知迷走神經放電與胃運動關系密切[41]。也有學者發現針刺的軀體神經信號聚集在孤束核、迷走神經背核及下丘腦室旁核等中樞核團中并增強相關神經元的表達,進而激活迷走神經通路調節胃腸[42];當切斷雙側膈下傳出迷走神經后,電針的調節作用明顯減弱或消失;當破壞下丘腦室旁核后,胃腸動力明顯減弱,電針干預也不能恢復胃腸功能,這可能與不能激活迷走神經有關[43-44]。此外,在FD迷走神經傳入超敏反應的大鼠模型中,膈下迷走神經切斷術可使疼痛行為得到改善,這表明激活迷走神經傳入信號可降低疼痛感覺,也可在情緒狀態的調節中發揮作用[45]。

3.2 膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路的概念是Borovikova[46]于2000年首次提出。由腸神經元接觸的迷走神經傳出纖維介導,在巨噬細胞的突觸連接處釋放乙酰膽堿,與a7煙堿型乙酰膽堿受體結合后,可能發生一系列細胞內信號變化,導致高遷移率組蛋白1和腫瘤壞死因子-α等炎性細胞因子減少,以發揮抗炎作用,即為經典的膽堿能抗炎通路[47]。目前很多研究已表明針刺可以通過迷走神經激活膽堿能抗炎通路改善各種胃腸道的炎癥反應。韓娟等[48]在研究taVNS治療FD的作用機制中發現,taVNS可通過膽堿能抗炎通路減輕腸道炎癥反應,降低促炎因子IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α的表達,增加乙酰膽堿及a7煙堿型乙酰膽堿受體蛋白表達以抑制核因子-κB信號通路激活,顯著改善腸道炎癥和組織的損傷,促進胃排空。還有研究發現Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)和調節信號傳導與轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在膽堿能抗炎過程中也發揮重要作用,推測針刺可能調控a7煙堿型乙酰膽堿受體介導的JAK2-STAT3信號轉錄通路以減少腸道炎性細胞因子,改善胃腸蠕動[49]。膽堿能抗炎通路作為一種神經—免疫調節通路,與體液抗炎機制相比,具有更快捷更易控制的優勢,為調節細胞因子及炎癥反應提供了新途徑。

3.3 腦腸軸的調節

迷走神經在腸道和大腦之間的雙向交流中至關重要,上行迷走神經感知腸道內的局部機械和化學信號,并將這些信號發送到大腦,進而調節食物的攝入量,改善不良情緒等;下行迷走神經將大腦信號傳遞到腸道,包括由壓力或上行腸道信號(例如迷走神經反射)觸發的大腦信號。這些迷走神經傳出信號調節腸道功能,包括感覺、腸道蠕動、胃腸肽分泌、及炎癥等[50]。因此迷走神經傳入信號的改變會對大腦功能產生影響,進而影響腸道功能,迷走神經傳出信號的改變會對腸道功能產生影響,進而影響大腦功能。Jin等[51]認為FD患者胃動力增強的原因很可能是激活迷走神經使胃泌素和其他激素分泌增加引起的。電針FD大鼠胃俞募穴,可以改變迷走神經背核區N-甲基-D-天冬氨酸受體活性及調節血清一氧化氮含量,從而實現對胃腸活動的調節[52]。

須注意的是,針刺作用部位不同,驅動的胃腸道運動控制相關的自主神經通路不同。一般認為,下胸及腹部區域刺激,可通過節段性脊髓反射驅動胃腸道交感神經通路,誘導胃腸運動的抑制反應;刺激面頸、上下肢區域,迷走神經興奮性增加,促進胃腸道活動[53]。然而針灸對腦腸肽、自主神經相關神經遞質及其受體的調節,涉及的相關信號通路、分子生物學機制及各級中樞具體作用機制仍需進一步探究。

4 討論

綜上所述,針刺治療功能性消化不良的效果明顯優于胃腸促動力藥、抑酸藥等,具有雙向、多系統、多靶點調節作用,且無明顯不良反應等優勢,具有廣闊的應用前景。盡管目前對針刺在胃腸道中的作用機制及作用靶點的研究上取得了一定進展,但從現有文獻報道來看仍發現許多不足之處,需在今后的研究中重點關注。(1)現有文獻質量較差且樣本量相對不足,從這些實驗中得出的結論有待考證;(2)目前國內外有關針刺治療FD的研究仍處于動物研究階段,部分基礎實驗設計不合理,相關檢測方法精準度有待提高,導致結論具有明顯的局限性,缺乏大樣本、多中心的臨床隨機對照研究;(3)現有的針刺研究主要集中在肢體和腹部,對頭面高位頸髓的刺激作用研究尚未受到重視,且穴位的特異性對腸-腦軸的調節是否一致;(4)對針刺療法的主要參數(針具、深度、留針時間等)、針刺聯合其他療法的試驗設計不夠嚴謹,同時也未考慮性別、年齡、飲食習慣等客觀因素對針刺的影響,然而這些要素在針刺治療FD過程中起著決定性的作用。

因此開展更多大樣本、多中心的隨機對照試驗,設計嚴謹、精確的試驗方案,從腸—腦軸角度仔細分析針刺在外周傳入、傳出過程中神經免疫調節機制,尤其是針刺對自主神經系統的具體作用是未來針刺治療FD研究的新方向。