康萊特注射液臨床應用監測與結果分析※

王世偉,席嘯虎,李志強

(山西省中醫藥研究院,山西 太原 030012)

康萊特注射液為脂肪乳劑,是提取傳統中藥薏苡仁中的成分研制而成的抗腫瘤注射劑,其主要活性成分是薏苡仁三酰甘油,對多種腫瘤細胞有較強的殺傷和抑制作用[1-2]。康萊特注射液可以通過與化療藥聯合用藥的方式,增強殺瘤抑瘤的作用,緩解腫瘤患者化療后的不良反應[3-4]。康萊特注射液能提高腫瘤患者的免疫功能,從而增強患者化療的耐受性[5-7]。由于中藥注射劑原料、生產工藝、質量標準、化學成分的復雜性,對其臨床合理用藥和安全性評估帶來一定困難。因此,本文對醫院使用的康萊特注射液開展集中監測工作,總結醫院康萊特注射液用藥規律,發現潛在的不良反應發生風險,為康萊特注射液臨床合理用藥提供指導。

1 臨床資料

選擇2019年8月1日至2020年9月30日在山西省中醫藥研究院住院并臨床使用康萊特注射液的患者為研究對象。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關倫理學要求[8]。

2 研究方法

本研究采用前瞻性監測方法,在監測期內對符合條件的所有病例進行監測,按照檢查表單內容逐項記錄。質控人員定期檢查,并給予指導。調查人員深入臨床調查,通過與醫師、護師、患者溝通及病歷查詢,填寫監測表[9-10]。

2.1 監測工作

(1)監測方法 采用前瞻性、現行病例跟蹤調查的方法對院內所有使用康萊特注射液的病例進行集中監測。住院患者從監測開始至本次住院結束,用藥間隔不超過3 d作為1個病例,如停藥3 d后再次使用,則作為新病例。

(2)監測信息 采集的信息內容包含患者一般信息記錄表、治療用藥信息表、不良事件記錄表。患者一般信息包括醫院名稱、性別、出生日期、身高、體質量、住址、聯系方式及病例來源、現病史、既往史、既往不良反應史、體格檢查等。用藥信息包括康萊特注射液劑量、給藥途徑、用藥次數/天、開始用藥時間至結束用藥時間、用藥滴注速度等;合并注射劑藥物名稱、藥品批號等;其他非注射劑合并用藥藥物名稱、劑量、給藥途徑、用藥次數/天、用藥時間等。不良事件包括不良事件(住院期間所有影響診療效果的情況)和不良反應(和用藥相關的情況)名稱、發生時間、嚴重程度、過敏反應等;不良事件/不良反應處理及結局:對監測藥物的影響、對原患疾病的影響、不良事件的治療和轉歸等;不良事件關聯性判斷:根據不良事件關聯性判斷標準,判斷不良事件與藥物的相關性;不良事件因果關系評價及報告級別。

2.2 質控工作 為保證康萊特注射液使用的安全性,醫院建立“康萊特注射液上市后臨床安全性注冊登記式醫院集中監測”課題組,課題組人員由臨床、藥學、方法學、計算機信息、統計等方面專家組成,對監測存在的困難提供意見與建議,對安全性監測進行總體監督,對時間安排及監測進度進行督導,確保按照方案執行;對方案執行情況和患者的安全性信息進行評估,監察項目實施的正確性及科學性等。醫院成立研究中心藥品不良反應(ADR)/藥品不良事件(ADE)評價委員會,組內成員包括腫瘤科、肺病科、肝病科臨床醫師,以及臨床藥師團隊和檢測組成員,負責ADR/ADE 判斷、評價的相關事務,定期召開病例討論會,評判論證與深入分析ADR/ADE 的發生及因果關系。檢測員在監測過程中,遵循“可疑即報”的上報原則,對監測期內各研究病例出現的所有不良反應及時上報。當發生過敏性休克、肝損害、腎損害、死亡等嚴重不良反應時,應立即報告分中心負責人、研究負責單位負責人,進行調查的同時組織評價專家委員會進行評價。

3 結果

3.1 基本情況 符合條件的病例共406例,涉及3個科室,其中腫瘤科244例、肺病科158例、肝病科4例。患者住院開始監測時間主要集中在2019 年10 月至2020年3月,其他月份住院患者較少。結果顯示,康萊特注射液主要用于肺癌和肝癌相關病證,腫瘤科以肺癌居多,肝癌患者聯合用藥多為保肝降酶藥及抗病毒藥物,肺癌患者聯合用藥多為化療藥和益氣護胃類藥物。見表1—4。

表1 康萊特注射液監測患者情況

表2 康萊特注射液監測患者的住院起始時間分布(例)

表3 康萊特注射液監測患者的診斷情況

表4 康萊特注射液監測患者的聯合用藥情況

3.2 不良反應情況 本次監測工作共發現5例患者發生不良反應,其中聯合用藥導致的過敏反應有4例,胃腸道反應有1例,未出現超說明書或嚴重不良反應,經過停藥和對癥處理,結果均有好轉。其中有1例不良反應考慮可能與康萊特注射液的使用有關,表現為靜脈炎。見表5。

表5 康萊特注射液監測不良反應情況分析

4 討論

康萊特注射液的主要功效為益氣養陰、消癥散結,適用于不宜手術的氣陰兩虛、脾虛濕困型原發性非小細胞肺癌及原發性肝癌,配合放化療有一定的增效作用。康萊特注射液為中藥注射劑戰略性大品種,針對康萊特注射液長期臨床應用的可持續性,結合完善說明書等政策要求,開展康萊特注射液上市后安全性醫院集中監測研究,具有深遠的現實意義。

本研究表明,康萊特注射液主要用于肺癌和原發性肝癌的相關治療,這與康萊特注射液說明書所述一致。該藥用藥周期為14～28 d,覆蓋2～4個周期化療用藥,符合康萊特注射液用藥周期及其輔助化療和對癥治療化療藥物相關癥狀的特點。聯合用藥主要為對癥治療和化療藥物,對癥治療藥物包括益氣扶正、軟堅散結類藥物,以及抗生素、抗病毒、升白細胞、調節電解質等藥物。

不良反應監測結果顯示,康萊特注射液的ADR全部為男性,均為腫瘤和術后患者,年齡55～75歲,說明不良反應發生可能與藥物基礎代謝和體質密切相關。不良反應多發生于肺癌患者,癥狀多見過敏反應和消化系統癥狀,停止使用懷疑藥物和使用其他藥物對癥治療后,不良反應均得到一定的改善。結合個人史、既往史及化驗結果分析,推測不良反應發生與藥物沒有直接關系。如有1例發生不良反應的患者,因患者之前曾使用過康萊特注射液且未發生過敏反應,依據患者癥狀及并用藥舒普深的說明書,考慮其不良反應的發生可能為舒普深過敏所致,和康萊特注射液用藥無關。另有1例患者輸注康萊特注射液后1 h自覺手足瘙癢,停止輸液并給予中藥涂擦、鹽酸苯海拉明注射液抗過敏治療后好轉,結合其聯合用藥分析和不良反應發生的時間特征,該患者在輸注康萊特注射液前后2 h并未使用其他注射劑,只口服抗病毒藥物,并且患者不良反應表現為輸注血管處皮膚瘙癢,考慮為藥物所致靜脈炎,與康萊特注射液可能相關。臨床醫師在使用康萊特注射液時,應盡量避免不合理的聯合用藥及藥物數量,并保證合理用藥滴速和換藥沖管,減少不良反應發生。

文獻資料指出,中藥注射劑的不良反應涉及多個系統和臟器,嚴重者可導致死亡[11-12]。50%以上不良反應為過敏反應,溶血、脈管炎、疼痛等也是中藥注射劑常見的不良反應[13]。因此,臨床藥師應充分關注中藥注射劑在使用過程中的過敏反應發生情況,并作出及時準確的分析。