雙靶點嵌合抗原受體-T 細胞治療復發難治多發性骨髓瘤患者療效和安全性的Meta 分析

于海搏，張天宇，李新，張佳佳，申曼，詹曉凱，湯然，范斯斌，趙鳳儀，黃仲夏

100020 北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院血液與腫瘤科

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是克隆性漿細胞在骨髓中異常增殖的惡性腫瘤，臨床表現為高鈣血癥、腎功能不全、貧血及骨病等癥狀。MM 發病率約占血液系統惡性腫瘤的10%，僅次于淋巴瘤［1］。近年來，隨著蛋白酶抑制劑、免疫調節劑、自體造血干細胞移植、單克隆抗體的使用，MM 患者的總生存率顯著提高，但仍然無法治愈［1］。MM 的發病機制不明。基礎研究發現，MM 中腫瘤細胞對骨髓微環境高度依賴，其中T 淋巴細胞免疫抑制與MM 的發病密不可分［2］。

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細胞是體外修飾T 淋巴細胞，其人工分子結構（CAR）由識別特定腫瘤抗原的單鏈可變片段（single-chain variable fragment，scFv）、T 細胞受體的CD3ζ 信號結構、CD28或腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily 9，TNFRSF9，也稱CD137、4-1BB），共刺激結構組成，能夠以不依賴人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的方式識別和殺死腫瘤細胞［3］。CAR-T細胞免疫療法到目前為止已更新到第五代產品。第一代只含有CD3ζ 信號傳導域，第二代結構增加了細胞內共刺激結構域，最常見的是CD28或4-1BB。第三代結構包含了共刺激結構域的組合，而第四代和第五代CAR-T 細胞包含某些細胞因子受體的細胞內結構域，例如，截短的白介素2（IL-2）β 鏈和信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）結合部分等，CAR-T 的迭代更新使其抗腫瘤作用更持久，減少腫瘤復發［4］。

B 細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA，也稱TNFRSF17），是在漿細胞中高度表達并且在其他組織中幾乎不存在的跨膜糖蛋白［5］，是CAR-T 治療復發難治多發性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM）最常見的靶點［6］，在多個臨床試驗中達到80%～100%的總體緩解率［7］。目前FDA 已經批準兩種靶向BCMA 的CAR-T細胞藥物用于治療RRMM，分別為Idecabtagene 和Ciltacabtagene［6］。但很大一部分接受CAR-T 治療的患者仍然會出現復發，無進展生存期較短。CAR-T 治療后MM 復發的機制仍未明確，可能與體內CAR-T 細胞的持久性差、抗原逃逸、骨髓微環境的變化相關［6］。針對抗原逃逸，有學者提出，擴大MM 細胞靶標的覆蓋范圍可能會增加CAR-T 細胞在RRMM 中的活性，并改善緩解持續時間［8］。目前關于雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的證據僅限于相對較少的非隨機早期臨床試驗。因此，在此階段，很難清楚地了解這種新型治療方法在RRMM 患者中預期的毒性和療效。本研究旨在評估雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的安全性和臨床療效。

1 資料與方法

本研究遵循系統薈萃分析報告指南（PRISMA），目的是評估雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的療效及安全性（本研究PROSPERO 注冊號：CRD42023397535）。

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網7 個數據庫，檢索時限為建庫至2023-02-06。中文檢索詞包括“多發性骨髓瘤，骨髓瘤”“雙靶點嵌合抗原受體T 細胞，雙靶點CAR-T”。英文檢索詞包括“Multiple Myelomas、Myeloma，Plasma-Cell、Kahler Disease、Plasma Cell Myeloma、Myelomatosis”“Dual targeted、Combination、Sequential、bispecific”“Chimeric Antigen Receptor、Chimeric T-Cell Receptors、Artificial T-Cell Receptors'、Chimeric T-Cell Receptor、Chimeric Immunoreceptors”。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索式見表1。

表1 PubMed 檢索策略Table 1 PubMed search strategy

1.2 文獻篩選

由2 名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3 方協助判斷，如果未發現對其納入達成一致共識，則省略數據。重復研究需考慮納入具有最新試驗結果或最大數量研究對象的文獻，且臨床試驗需在Clinicaltrials.gov 或Chinese Clinical Trial Registry 網站注冊，并具有明確注冊號。納入標準：（1）研究對象年齡＞18 歲；符合RRMM 的診斷標準，依據2016 版國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）標準［1］；（2）研究對象接受雙靶點CAR-T 細胞治療，主要包括雙特異性CAR-T 細胞治療和同時或序貫輸注單靶點CAR-T 細胞；（3）研究類型為單組率研究；（4）研究結果報告療效及安全性。排除標準：（1）研究為文獻綜述、案例研究、回顧研究及動物實驗；（2）研究對象為新診斷多發性骨髓瘤（new-diagnosed multiple myeloma，NDMM）或患有其他血液系統腫瘤。

1.3 數據提取

由2 名研究人員使用自制的數據表單來提取收集數據。主要提取數據如下：（1）研究出版時間、第一作者、地區、DOI 號；（2）研究對象特征：年齡、是否具有遺傳學高危因素、是否進行造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）、既往中位治療線數、是否具有髓外病變（extramedullary disease，EMD）；（3）研究特點：參與者例數、隨訪時間；（4）雙靶點CAR-T 細胞結構特征；（5）結果數據：主要觀察指標為雙靶點CAR-T 細胞治療的療效及相關毒性。療效包括總緩解率（overall response rate，ORR）及完全緩解率（complete response rate，CRR）。相關毒性包括細胞釋放因子綜合征（cytokine release syndrome，CRS）和神經毒性（ICANS）。微小殘留病（MRD）陰性率、EMD總緩解率、最后一次隨訪時的復發率及生存率作為第二指標。

1.4 文獻質量評價

對納入研究進行單組率的Meta 分析，由于納入研究為單組率研究，故采用非隨機對照試驗方法學評價指標（MINORS）進行文獻質量評價。共12 條評價指標，針對無對照組的研究，評價指標僅8 條；每1 條分值為0～2 分，總分16 分。計分方法：0 分代表未報道，1 分代表有報道但數據不充分，2 分代表信息完整。由2 位研究者根據評分標準，獨立進行評價，如果出現分歧，則咨詢第三方協助判斷。

1.5 統計學分析

采用RStiudo 對納入文獻進行Meta 分析，效應分析統計量采用合并率和95%CI 表示。使用隨機效應模型進行分析評估雙靶點CAR-T 療法的療效和安全性。采用亞組分析探究異質性來源或探究分組因素對結果的影響，分別以共刺激結構、靶點、雙靶點形式作為分組因素。通過敏感性分析評價Meta 分析結果的穩定性。根據Egger's 檢驗判斷是否存在發表偏倚。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

刪除重復文獻后，檢索剩余857 篇研究。通過篩選標題和摘要，剩余54 篇研究。閱讀全文后，共有9 篇文獻［8-16］納入Meta 分析。流程圖見圖1，文獻質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 The literature screening flow-chart

表2 納入文獻質量評價結果（分）Table 2 Inclusion of the evaluation results of the quality of literature

2.2 研究基礎特征

本次薈萃分析納入的9 篇研究均為單組率研究，其中RAKESH 等［9］進行的研究已經終止，其余8 項臨床試驗仍在進行中。文章發表年份范圍為2019—2022年，共200 例受試者。研究中的最小病例數為10 例，最大病例數為62 例。受試者均為RRMM 患者，年齡為27～72 歲。大多數受試者伴有高危遺傳學異常，且既往接受過ASCT 治療。通過使用γ-逆轉錄病毒、慢病毒對T 細胞進行基因改造，使其表達CAR。雙靶點CAR-T 細胞免疫療法根據不同靶點可分為四類：BCMA/CD19、BCMA/CD38、BCMA/跨膜劑與鈣調節親環素配體的相互作用者（TACI）、BCMA/人信號淋巴細胞激活分子家族成員7（SLAMF7，也稱CS1、CD319），根據形式不同可分為兩類：雙特異性CAR-T 細胞、聯合或序貫輸注兩種不同CAR-T 細胞。所有的研究使用氟達拉濱和環磷酰胺進行淋巴衰竭（lymphocyte depletion，LD）。具體信息見表3。

表3 納入研究的基本特征Table 3 Basic characteristics of the included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 療效：共9 篇文獻［8-16］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的ORR，研究間異質性較低（I2=26%，P=0.22），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的ORR 為90.0%（95%CI=0.849～0.943，圖2）。

圖2 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的ORR 森林圖Figure 2 Forest plot of ORR for dual-targeted CAR-T cell therapy for RRMM

共9 篇文獻［8-16］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的CRR，研究間異質性較低（I2=61%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的CRR 為54.6%（95%CI=0.416～0.673，圖3）。

圖3 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的CRR 森林圖Figure 3 Forest plot of CRR for dual-targeted CAR-T cell therapy for RRMM

共5 篇文獻［10-12，14，16］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的MRD 陰性率，研究間異質性較高（I2=85%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的MRD 陰性率為75.6%（95%CI=0.489～0.952，圖4）。

圖4 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的MRD 陰性率森林圖Figure 4 Forest plot of MRD-negative rate of dual-targeted CAR-T cell therapy for RRMM

共4 篇文獻［12-15］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的EMD 總緩解率，研究間異質性較高（I2=62%，P=0.05），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的EMD 總緩解率為55.1%（95%CI=0.234～0.851，圖5）。

圖5 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的EMD 總緩解率森林圖Figure 5 Forest plot of overall response rate of EMD in RRMM treated with dual-targeted CAR-T cell therapy

共5 篇文獻［10-12，14-15］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時的復發率，研究間異質性較高（I2=76%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時的復發率為29.7%（95%CI=0.141～0.454，圖6）。

圖6 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時復發率森林圖Figure 6 Forest plot of relapse rate at last follow-up for RRMM treated with dual-targeted CAR-T cell therapy

共6 篇文獻［8，10-12，14-15］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時的生存率，研究間異質性較高（I2=79%，P＜0.01），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時的生存率為75.6%（95%CI=0.554～0.915，圖7）。

圖7 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 最后一次隨訪時的生存率森林圖Figure 7 Forest plot of survival at last follow-up for RRMM treated with dual-targeted CAR-T cell therapy

2.3.2 安全性：共9 篇文獻［8-16］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的3～4 級CRS 發生率，研究間異質性較低（I2=40%，P=0.10），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的3～4 級CRS 發生率為16.4%（95%CI=0.094～0.245，圖8）。

圖8 雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的3～4 級CRS 發生率森林圖Figure 8 Forest plot of grade 3-4 CRS incidence in RRMM treated with dual-targeted CAR-T cell therapy

共5 篇文獻［9，12-14，16］分析雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的ICANS 發生率，研究間異質性較低（I2=43%，P=0.14），采用隨機效應模型進行分析。Meta 分析結果顯示，雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的ICANS 發生率為4.0%（95%CI=0～0.120，圖9）。

除3～4 級CRS 及ICANS 以外，常見的不良反應為血液毒性（貧血、白細胞減少等）、感染、低丙種球蛋白血癥等，值得注意的是，在此次納入的200 例患者中，發現共有5 例發生噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）的患者，其中1 例死于HLH。

2.3.3 亞組分析：根據納入研究的共刺激結構、雙靶點CAR-T 細胞靶點、雙靶點CAR-T 細胞形式對ORR、CRR、3～4 級CRS 發生率進行亞組分析探討不同分組對結果的影響（表4）。

表4 雙靶點CAR-T 治療RRMM 療效和不良事件的亞組分析Table 4 Subgroup analysis of efficacy and adverse events of dual-targeted CAR-T therapy for RRMM

2.4 敏感性分析

對觀察指標分別進行敏感性分析，逐條刪除文獻后Meta 分析結果穩定。

2.5 偏倚風險

采用Egger's 檢驗評估發表偏倚風險，經過Egger's檢驗，ORR 及EMD 總緩解率P=0.03、0.02，表示存在一定的偏倚風險。CRR（P=0.53）、MRD 陰性率（P=0.79）、最后一次隨訪時的復發率（P=0.71）、生存率（P=0.98）、3～4 級CRS 發生率（P=0.90）、ICANS 發生率（P=0.30），提示不存在發表偏倚。

3 討論

BCMA 是CAR-T 細胞免疫療法治療MM 中最常見的靶點，具有較高的療效及安全性。ZHANG 等［17］進行的一項Meta 分析顯示，單靶點BCMA CAR-T 細胞免疫治療MM 的ORR 的合并比例85.2%（95%CI=0.797～0.910），CRR 為47.0%（95%CI=0.378～0.583），MRD 陰性率為97.8%（95%CI=0.935～1.022）。3～4 級CRS 的 發生率為6.6%（95%CI=0.036～0.096），ICANS 為2.2%（95%CI=0.006～0.030）。中位無進展生存期（PFS）為14.0 個月，中位總生存期（OS）為24.0 個月。最近的研究表明，BCMA 表達下調的腫瘤細胞可能導致患者復發，抗原逃逸是用BCMA CAR-T 細胞治療MM 產生耐藥性的原因［7］。雙靶點CAR-T 細胞為克服耐藥性提供了新策略。

2017 年，YAN 等［8］成功開展首個靶向BCMA+CD19的雙靶點CAR-T 細胞免疫治療RRMM 的臨床試驗，并于2019 年發表初步結果。截至2023 年2 月，9 項臨床試驗發表了研究結果，其中有4 種不同靶點類型的雙靶點CAR-T 細胞。RAKESH 等［9］研究因結果未達預期而終止。

雙靶點CAR-T 細胞免疫治療RRMM 取得了較長的生存期。納入此次Meta 分析中的研究中，3 項研究在最后一次隨訪時的中位OS 未達到［12-14］。在有報道中位PFS 及中位OS 的研究中，YAN 等［8］進行的研究中位OS 達8 個月，MEI 等［12］進行的研究中位PFS 為17.3個月，WANG等［14］進行的研究中位PFS達18.3個月。

雙靶點CAR-T 細胞療法旨在減輕單獨使用BCMA CAR-T 細胞時可能發生的抗原逃逸復發［18］。GAGELMANN 等［19］進行的一項靶向BCMA 的CAR-T細胞治療RRMM 的Meta 分析示，最后一次隨訪時的復發合并比例為45%（95%CI=0.27～0.64），合并總生存率為84%（95%CI=0.60～0.95）。本Meta 分析顯示，雙靶點CAR-T 細胞療法治療RRMM 的最后一次隨訪時的復發合并比例為29.7%（95%CI=0.141～0.454），合并總生存率為74.5%（95%CI=0.553～0.935）。

共刺激結構影響雙靶點CAR-T 細胞療法的療效及安全性。共刺激結構與T 淋巴細胞活化、增殖、分化協同發揮免疫作用，其性質影響CAR-T 細胞在輸注到患者體內后擴增或持續存在（限制T 細胞耗竭）的能力［20］。CD28CAR-T 具有更快的抗腫瘤活性，但是持續時間短。4-1BB 共刺激結構域的CAR-T 細胞在相對緩慢的擴增后達到較高水平［21］。與CD28CAR-T 細胞相比，CD28+OX40 CAR-T 細胞釋放的IL-10 水平較低，并阻止了CAR-T 細胞的自動抑制［22］。此外，CD28+OX40共刺激使CAR-T 細胞在重復抗原結合時免于激活誘導的細胞死亡。第三代CAR-T 細胞產品在細胞質信號尾部包含了兩個共刺激結構域，提供額外的益處并克服任何一個共刺激信號的局限性。然而，第三代CAR-T 細胞在抗腫瘤活性和臨床療效方面是否優于第二代仍存在爭議［4］。本Meta 分析顯示，4-1BB CAR-T 的ORR、CRR 合并率高于CD28+OX40 CAR-T，3～4 級CRS 發生率CD28+OX40 CAR-T 低于4-1BB CAR-T。

不同雙靶點的CAR-T 細胞療法的療效及安全性不同。雙靶點CAR-T 細胞治療RRMM 的靶點組合有BCMA/CD19、BCMA/CD38、BCMA/TACI、BCMA/CS1、BCMA/G 蛋白偶聯受體家族C 組5 成員D（GPRC5D），多項臨床試驗正在進行中［18］。CD19在人B 細胞譜系分化中起主要作用，其在終末漿細胞或骨髓瘤細胞中的表達通常降低，可能構成耐藥性［10］。靶向BCMA 及CD19的CAR-T 細胞療法覆蓋了廣泛的抗原，從而有助于消除不同的克隆骨髓瘤細胞，并且可以減輕BCMA逃逸介導的復發；聯合輸注也有助于根除BM 細胞中的CD19+B 細胞，包括調節性B 細胞，從而有助于重塑骨髓微環境［10］。CD38在MM 細胞（包括原發耐藥MM 細胞）中廣泛且高度表達，但同時也在造血祖細胞（HPC）和正常T 細胞上的弱表達，因CD38CAR-T 細胞治療MM 同時面臨殺傷正常細胞的風險。但研究者們已經建立通過降低CD38抗體親和力的方法來減少非預期的腫瘤靶向效應［12］。TACI 是TNFRSF 的成員，通過結合和轉導B 細胞激活因子（BAFF）及增殖誘導配體（APRIL），在B 細胞的激活和分化以及免疫抑制微環境的調節中發揮作用［23］。TACI 通過結合和轉導BAFF 和APRIL 在B 細胞活化和分化及調節免疫抑制微環境中發揮作用［23］。RAKESH 等［9］進行的研究使用了第二代CAR 基于單體April 的靶向BCMA 和TACI，但試驗結果不佳，目前已終止試驗，最近一項臨床試驗（NCT05020444）使用三聚體（Tripril）作為抗原結合結構域，增強了與BCMA 和TACI 的結合以及體外和體內針對MM 的CAR-T 細胞活性［24］。CS1 在幾種類型的MM 中高表達，但在大多數非血液組織中不表達，其參與調節骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞的相互黏附［25］。GPRC5D 在惡性骨髓漿細胞中表達，在正常組織中表達僅見于毛囊，是潛在的MM 免疫治療新靶點［26］。目前BCMA+GPRC5D CAR-T 療法的臨床試驗正在進行中（NCT05509530、NCT05325801），尚未公布結果。在ORR 方面，BCMA+CD19＞BCMA+CD38＞BCMA+CS1＞BCM A+TCAI。在≥CRR 方面，BCMA+CD38＞BCMA+CD19＞B CMA+CS1＞BCMA+TCAI。在3～4 級CRS 發生率方面，BCMA+CD38＞BCMA+CD19＞BCMA+CS1＞BCMA+TACI。

雙靶點CAR-T 細胞治療目前共有4 種形式：（1）聯合或序貫治療：相繼或同時輸注2 種針對不同靶抗原的CAR-T 細胞；（2）雙順反子結構：采用雙順反子表達載體制備同時攜帶2 種CAR 的CAR-T 細胞；（3）共轉導：兩種不同結構的CAR 載體共轉導T 細胞，從而產生雙靶點CAR 及單靶點CAR 的混合細胞群；（4）串聯結構：在同一表達載體上串聯表達2 個抗原識別區，即單鏈雙特異性CAR［27］。目前治療RRMM 的雙靶點CAR-T 細胞的結構常見于串聯結構的CAR-T 細胞及聯合或序貫治療的單靶點CAR-T 細胞。制作上比較簡單的是同時生產2 種不同靶點的CAR-T 細胞，可以靈活調整組合和劑量，在治療中可能某一靶點CAR 起主要作用，但生產成本較高（2 個產品）。雙特異性CAR-T由于胞外結構復雜，制作難度較大［26］。在本Meta分析中，聯合或序貫輸注不同靶點CAR-T 細胞的ORR 高于雙特異性CAR-T，但雙特異性CAR-T 治療RRMM 的CRR高于聯合或序貫治療，且雙特異性CAR-T 相較于聯合輸注具有較高的安全性。

CRS 及ICANS 是雙靶點CAR-T 細胞療法治療中發生的主要不良反應［28］。本研究的亞組分析顯示，共刺激結構、雙靶點組合、雙靶點CAR-T 形式均會影響CRS 的發生率。除此以外，CAR 結構、腫瘤負荷、CAR-T 細胞劑量也會影響CAR-T 細胞療法的不良事件發生率［28］。HLH 較為罕見，是一種潛在致死性免疫過度活化綜合征，在接受 CAR-T 治療的所有患者中約1%觀察到，可能是CAR-T 治療中CRS 過度激活巨噬細胞和T 淋巴細胞所致，雙靶點CAR-T 是否會增加HLH 的發生率仍需要進一步研究［15］。

除了用于治療多線治療后的RRMM，雙靶點CAR-T 細胞治療還可作為ASCT 后的鞏固治療方案，一項臨床試驗靶向CD19CAR-T 聯合BCMA CAR-T 作為ASCT 治療NDMM 后的鞏固治療，ORR 為100%，ASCT后第100 天的CR 率為80%，中位隨訪42 個月時未達到中位PFS。由此可見，對于適合移植的NDMM 患者，移植后雙靶點CAR-T 治療可能進一步延長PFS，并改善結局［29］。盡管Meta 分析顯示多靶點CAR-T 具有較高的緩解率，但是單組率研究不能直接比較單靶點抗BCMA CAR-T 與雙靶點CAR-T 的療效。因此最好能和單靶點BCMA 進一步比較，以證實雙靶點CAR-T 的優勢。GARFALL 等［30］進行了一項臨床試驗，其中比較了BCMA CAR-T 單藥與BCMA CAR-T 及CD19CAR-T聯合治療早期低腫瘤負荷MM 的療效及毒性，結果顯示BCMA CAR-T 及CD19CAR-T 聯合治療的CRS 和ICANS的嚴重程度均低于既往在RRMM 患者中進行的BCMA CAR-T Ⅰ期研究，但兩者的臨床療效相似，可能與CD19不是大多數患者的相關靶點有關。未來仍需要更大樣本量及其他靶點的研究來評估雙靶點CAR-T 細胞療法中另外一個靶點對BCMA 靶點的影響。

4 局限性

（1）本Meta 分析納入研究多為單中心研究，且樣本量較小，有1 篇研究樣本含量為10 例，可能低估或高估合并比例。（2）由于缺乏足夠的信息，未能合并PFS 和OS 及分析特定亞組的數據，包括高風險特征、既往ASCT 治療、CAR-T 劑量等。（3）納入本項研究的9 項臨床試驗中有8 項仍在進行中，僅發表了初步結局，且目前尚未報告雙靶點CAR-T 治療RRMM 大規模隨機對照試驗（RCT），使本項研究存在一定的偏倚風險。（4）盡管Meta 分析顯示雙靶點CAR-T 具有較高的緩解率，但是單組研究不能直接比較單靶點抗BCMA CAR-T 與雙靶點CAR-T 的療效。并且，雙靶點CAR-T細胞治療的期望不僅是提高反應的持久性，而且是在使用單靶點CAR-T 細胞治療后復發或難治的患者中重新產生響應，未來需要一些RCT 以證實雙靶點CAR-T 療法相較于單靶點CAR-T 的療效，并且希望能夠設計一些臨床試驗應用于對BCMA CAR-T 治療無效或復發的患者。雙靶點CAR-T 細胞療法的研究仍需大樣本、高質量研究的證據支持。

總之，雙靶點CAR-T 細胞免疫治療RRMM 已經初步顯示出良好的療效和安全性，可能將來多靶點CAR-T 免疫療法與靶向新藥的組合方案會成為MM 治療的亮點，使得MM 患者生存期不斷延長，最終走向治愈。

作者貢獻：于海搏負責研究設計、文獻檢索、篩選、評價、資料提取、統計分析和論文撰寫；張天宇負責文獻檢索、篩選、評價、資料提取；李新、張佳佳、申曼、詹曉凱為論文修改提供建議；湯然、范斯斌、趙鳳儀為研究設計及方法提供建議；黃仲夏主導了本項目的研究思路、論文質控和修改和英文編輯部分。

本文無利益沖突。