惡性黑色素瘤患者的預后及影響因素研究

武淑琴，王遠涵，鄭凱元，韓紅娟，康金秀，余紅梅*

1.030001 山西省太原市，山西醫科大學基礎醫學院數學教研室

2.030001 山西省太原市，山西醫科大學公共衛生學院衛生統計學教研室

3.030001 山西省太原市，山西醫科大學第一醫院

4.030001 山西省太原市，山西省腫瘤醫院寧養醫院

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是指表皮黑色素細胞來源的高度惡性腫瘤，黑色素細胞通常在表皮基底層產生色素［1-3］。2012 年，全球約有55 000人死于MM（占癌癥總死亡人數的0.7%）［4］。在已知的各種皮膚癌中，MM 是一種最具侵襲性的皮膚癌，具有隱匿性高、遠處轉移早、病死率高等特點［5］。雖然其只占所有皮膚癌的5%左右，但卻導致了75%的皮膚癌患者死亡［6］。與歐美國家相比，亞洲MM 的發病率較低，在我國盡管MM 發病率不高，但是由于我國的人口基數龐大，使得黑色素瘤的發病率和死亡率的絕對數居高不下；近年來，我國每年診斷出近2 萬例皮膚MM患者［7］。黑色素瘤是可以預防和治療的，但由于缺乏對黑色素瘤的關注，許多MM 患者在入院時已出現遠處轉移，預后較差。因此，探討其在本地區獨有的發病特點及預后高危因素對于提高黑色素瘤診治水平具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2006—2021 年山西醫科大學第一醫院收治的205 例肢端MM 患者為研究對象。納入標準：（1）臨床資料完整（包括入院記錄、病程記錄、出院記錄、手術記錄、術前生化檢查報告、病理報告、隨訪電話等）；（2）通過手術切除或活檢，病理證實為MM。排除標準：（1）合并其他皮膚惡性腫瘤；（2）合并嚴重心腦血管疾?。唬?）合并黏膜黑色素瘤。

1.2 研究方法

通過收集患者電子病歷信息獲得臨床資料。具體臨床資料包括性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、治療方法、體力狀況（KPS）評分（＜70 分較差，≥70 分較好 ）、淋巴結轉移、BRAF V600E 基因突變、乳酸脫氫酶（LDH）（≤300 U/L 為未升高，＞300 U/L 為升高）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）情況。治療方法分為免疫治療和靶向藥物治療，免疫治療包括：干擾素、白介素單抗、小RNA 干擾技術、多效價細胞疫苗、多肽疫苗、抗P97 或gp240 糖蛋白抗體等；靶向藥物治療包括：維羅非尼和達拉菲尼等。

1.3 隨訪

研究終點為總生存期（OS），以電話隨訪方式確認患者OS，OS 是指診斷第1 天至患者死亡日期或失訪患者的末次聯系日期的時間［8］，隨訪截至2022-12-31。

1.4 統計學方法

采用統計分析軟件R 和SPSS 26.0 進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制MM 患者OS 的生存曲線，不同影響因素的生存曲線比較采用Log-rank 檢驗。采用多因素Cox 比例風險回歸模型分析MM 患者生存結局的影響因素，計算與生存相關的因素及Cox 比例風險回歸模型的列線圖。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MM 患者臨床資料

205 例MM 患者中，男111 例（54.1%）、女94 例（45.9%）；中位年齡為54 歲（4～95 歲），年齡≤50歲的患者87 例（42.4%），＞50 歲的患者118 例（57.6%）；中位腫瘤厚度為1.94 mm（0.10～17.42 mm），腫瘤厚度≤1.94 mm 的患者109 例（53.2%），＞1.94 mm 的患者96 例（46.8%）；有瘤體潰瘍的患者110 例（53.7%），無瘤體潰瘍的患者95 例（46.3%）；淋巴結轉移的患者112 例（54.6%），無淋巴結轉移的患者93 例（45.4%）；NLR＜3的患者93例（45.4%），≥3的患者112例（54.6%）。截至末次隨訪，MM 患者1 年、3 年和5 年總生存率分別為94.6%（194/205）、81.9%（168/205）、72.6%（149/205），病死率為34.6%（71/205），患者平均OS 為71.77 個月，中位生存期為66.83 個月，見圖1。

圖1 MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve for OS in MM patients

2.2 MM 患者OS 影響因素的生存曲線分析

不同治療方法、KPS 評分、BRAF V600E 基因突變、LDH 的MM 患者OS 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、淋巴結轉移、NLR 的MM 患者OS 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2～7。

圖2 不同性別MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different genders

圖3 不同年齡MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different ages

圖4 不同腫瘤厚度MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different tumor thicknesses

圖5 不同瘤體潰瘍MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 5 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different tumor ulcers

圖6 不同淋巴結轉移MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different lymph node metastases

圖7 不同NLR MM 患者OS 的Kaplan-Meier 生存曲線Figure 7 Kaplan-Meier survival curves for OS in MM patients of different NLR

2.3 MM 患者生存結局影響因素的多因素Cox 比例風險回歸分析

以MM 患者生存結局為因變量，以單因素分析有統計學意義的6 個指標（性別、年齡、腫瘤厚度、瘤體潰瘍、淋巴結轉移、NLR）為自變量納入Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析（各變量賦值情況見表1），結果顯示，男性、腫瘤厚度＞1.94 mm、瘤體潰瘍、淋巴結轉移、NLR ≥3 是MM 患者生存結局的影響因素（P＜0.05），見表2。

表1 MM 患者生存結局影響因素的多因素Cox 比例風險回歸分析賦值表Table 1 Assignment table for multivariate Cox proportional hazard regression analysis of influencing factors of survival outcome in MM patients

表2 MM 患者生存結局影響因素的多因素Cox 比例風險回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the influencing factors of survival outcome in MM patients

2.4 Cox 比例風險回歸模型列線圖

將Cox 比例風險回歸模型中數據由R 語言軟件survival 和rms 程序包分析，并輸出列線圖（Nomogram 圖）結果（圖8）。

圖8 MM 患者生存結局影響因素的多因素Cox 比例風險回歸模型列線圖Figure 8 Cox proportional hazard regression model nomogram of the influencing factors of survival outcome in MM patients

3 討論

MM 是一種最為常見的皮膚惡性腫瘤，惡性程度較高，容易發生轉移。皮膚MM 既可以以原發病灶為中心呈現放射性生長，也可以呈現垂直均勻性生長，且還可發生移行性或局部淋巴結轉移。皮膚MM 患者的預后與多種因素有關。但是，由于皮膚MM 在中國的發生率相對較低，目前對于皮膚MM 預后影響因素的研究較少。

本研究生存曲線分析結果顯示，男性MM 患者的OS 率低于女性（P＜0.05）；多因素Cox 比例風險回歸分析結果顯示，男性是MM 患者生存結局的影響因素。由此導致在癌癥進展之前能更早、更成功的選擇治療。而男性不太可能自我檢查MM，也不大可能去醫療機構檢查，這可能會導致男性MM 發現較遲。另一個應該考慮男性和女性之間的固有差異是皮膚解剖和生理方面的［8-13］。男性的皮膚比女性的皮膚更厚，含有更豐富的膠原和彈性蛋白纖維［14］，含有較少的皮下脂肪，并且由于雄激素刺激和雌激素抑制而具有不同的毛發模式［15］。這些生物差異導致對環境應激源的反應不同，例如紫外線（UV）光暴露，男性皮膚似乎對環境壓力更敏感［16］。更重要的是要認識到，男性和女性之間的行為和生物差異［17］有助于提高女性的OS。提示女性是MM 生存的一個獨立的有利預后因素。

生存曲線分析結果顯示，不同年齡MM 患者的OS比較，差異有統計學意義，但多因素Cox 比例風險回歸分析后年齡不是MM 患者生存結局的影響因素。年齡＞50 歲患者的OS 率低于年齡≤50 歲患者的OS 率，說明年齡較大的患者預后不良。高齡患者通常伴有高瘤體潰瘍率和更厚的腫瘤厚度［18］，年齡作為一個影響因素體現的不完全，尤其部分高齡患者發現較晚，就診時多為中晚期，因而預后多為不良。而一些多中心的樣本研究證實［19］：年齡較大的患者常預后較差，可能是隨著年齡的增長，皮膚MM 的發病率增加，與年齡相關的MM 的危險因素變得更加重要，例如累積日照［20］。盡管MM 的可見度（即解剖分布）不隨年齡變化，但老年人觀察較少或無法看到色素皮膚病變，不太關心外表，可能是老年人發現MM 延遲的一個因素［21］。

生存曲線分析結果顯示，腫瘤厚度＞1.94 mm MM患者的OS 率低于腫瘤厚度≤1.94 mm 患者的OS 率（P＜0.05），說明腫瘤厚度較大的患者預后不良。多因素Cox 比例風險回歸分析結果也顯示，腫瘤厚度是MM患者生存結局的影響因素，薄層MM 患者常有著較好的預后，腫瘤厚度的增加伴隨著OS 的降低，與國內外相關文獻結論一致［22-24］。生存曲線分析結果顯示，有瘤體潰瘍MM 患者的OS 率低于無瘤體潰瘍MM 患者的OS 率（P＜0.05），表明MM 潰瘍明顯和預后較差相關。多因素分析結果顯示，瘤體潰瘍是MM 患者生存結局的影響因素，與TURK 等［25］、CALLENDER 等［26］的研究結論一致。因此，當MM 患者出現瘤體潰瘍時，需要給予其更好、更積極的治療。

生存曲線分析結果顯示，淋巴結轉移和MM 患者預后密切相關，經多因素Cox 比例風險回歸模型分析顯示，淋巴結轉移是MM 患者生存結局的影響因素。因此，一旦患者檢查時發現淋巴結轉移，應該及時進行淋巴結清掃術或轉移淋巴結切除術［27］。生存曲線分析結果顯示，NLR ≥3 患者的OS 率低于NLR＜3 患者的OS 率（P＜0.05），多因素Cox 比例風險回歸模型分析顯示，NLR ≥3 是MM 患者生存結局的影響因素，與既往研究一致［28］。所以炎性指標NLR 適合用于在臨床上需要輔助治療或不適合外科手術治療的患者。

本研究表明，男性患者、瘤體有潰瘍存在、腫瘤厚度＞1.94 mm、NLR ≥3、淋巴結轉移為MM 的獨立不良預后因素。醫務工作者可以從此角度，對有不良預后因素的患者加強護理，提高生存率。由于本研究患者所納入的為肢端MM 患者，得出的結果僅針對肢端MM，其他部位MM 后續會進行相應研究，為臨床提供更多的數據支持。

作者貢獻：武淑琴提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；王遠涵負責起草論文及最終版修訂；余紅梅負責統計學方法指導；王遠涵、鄭凱元、韓紅娟進行數據收集，以及圖、表的繪制；康金秀、余紅梅負責文章質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。