重復經顱磁刺激對產后輕中度抑郁患者腦血流動力學及初級運動區激活的影響*

袁艷，楊福霞，曾衛珊，丘遠嬋，吳姍，張溢文，李夢雨

（1.深圳市中醫院 超聲影像科，廣東 深圳 518038； 2.深圳市中醫院 針灸科，廣東 深圳 518038； 3.深圳市中醫院 放射影像科，廣東 深圳 518038； 4.深圳市中醫院 婦產科，廣東 深圳 518038； 5.廣州中醫院大學 第四臨床學院，廣東 深圳 518038）

產后抑郁是女性生育后出現心境低落、焦慮、疲勞和自我認同感下降等一系列情緒障礙的精神性疾病，通常在分娩后2 周內出現，可持續數周至數月[1-2]。產后抑郁不僅影響女性心理健康，還可能對母嬰關系和家庭穩定產生負面影響，抑郁狀態下的母親無法有效照顧新生兒，給嬰兒的發育和健康帶來一定影響；此外產后抑郁抑也可能導致與配偶、家人和朋友之間關系緊張，對整個家庭造成壓力[3-4]。目前臨床針對產后抑郁多采取心理治療、抗抑郁藥物治療，但是部分患者治療效果不佳。近期非藥物神經調控重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）被廣泛用于臨床，通過時變磁場使腦組織產生感應電流，進而改善相關區域功能[5]。目前研究證實，rTMS 治療抑郁患者可明顯改善其抑郁情緒及精神病性癥狀[6-7]。

腦血管改變與抑郁患者大腦功能失調、神經系統紊亂等密切相關，抑郁癥患者由于自主神經系統功能紊亂，可導致血管收縮與擴張的平衡失調，腦動脈舒縮調節障礙可導致腦血管痙攣，影響腦血流動力學[8-9]。血氧水平依賴功能磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）技術作為研究大腦功能的非侵入性工具已在臨床廣泛應用，能精確定位產后抑郁患者腦區激活情況。但目前關于rTMS 治療產后輕中度抑郁對腦血流動力學及初級運動區激活的影響鮮有報道。基于此，本研究分析上述問題，旨在為rTMS 治療抑郁的機制提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年2 月—2023 年2 月深圳市中醫院收治的84 例產后輕中度抑郁患者，以隨機數表法分為對照組和研究組，每組42 例。兩組年齡、病程、產次、分娩方式、抑郁病情對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（No：K2023-076-01），患者均簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較 （n =42）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《產后抑郁障礙防治指南的專家共識（基于產科和社區醫生）》[10]中產后抑郁診斷標準；②輕中度抑郁，漢密頓抑郁量表-24（Hamilton depression scale-24, HAMD-24）評分17～24 分[11]；③首發且首次接受抗抑郁藥物治療；④治療期間未哺乳；⑤年齡＞18 歲。

1.2.2 排除標準 ①伴智力障礙、情感性精神障礙、人格障礙、精神分裂癥、近期有重大家庭變故；②既往伴有抑郁癥等精神病史、外周神經疾病；③伴頭部外傷史、吸毒史、藥物濫用史、酗酒史；④伴嚴重感染、血液系統疾病、傳染性疾病、惡性腫瘤；⑤重要臟器功能障礙；⑥無法配合完成本研究；⑦依從性差、自然失訪。

1.3 方法

兩組患者均給予健康宣教、心理疏導、心理治療等常規治療方案。

對照組患者口服鹽酸舍曲林分散片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20090337，規格：50 mg/片），1 次/d，50 mg/次。研究組在對照組基礎上給予rTMS 治療：患者取仰臥位，經顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司YRDCCY-I 型）給予rTMS，測定靜息運動閾值，將“8”字線圈置于右側前額葉背外側皮質區，頻率1 Hz，磁刺激強度為80%運動閾值，共1 200個脈沖總數，每序列60 次脈沖，每序列間隔1 s，每天刺激20 個序列，30 min/次，1 次/d，5 次/周。

1.4 觀察指標

1.4.1 抑郁病情 患者治療前及治療后4、8 周，采用HAMD 量表[11]評定抑郁病情，HAMD 量表包括24 項，采用5 級計分法與3 級計分法，滿分52 分，評分越高表示抑郁癥狀越嚴重。

1.4.2 臨床療效 治愈：治療后8 周HAMD 評分降低≥ 75%或HAMD 評分＜ 7 分；顯效：HAMD 評分降低50%～＜ 75%；有效：HAMD 評分降低30%～＜ 50%；無效：HAMD 評分降低＜ 30%[12]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4.3 腦血流動力學指標 患者治療前及治療后8 周，分別采用經顱彩色多普勒超聲（荷蘭飛利浦公司EPIQ5 型，S5-1 相控陣探頭，探頭頻率1～5 MHz）檢查患者雙側顳窗大腦中動脈（middle cerebral artery, MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery,ACA）、大腦后動脈（posterior cerebral artery, PCA）的平均血流速度。

1.4.4 腦功能初級運動區激活情況 患者治療前及治療后8 周，采用3.0 T 超導核磁共振掃描儀（德國西門子公司，Magnetom Prisma 3.0 T 型）進行頭部3D-T1加權成像（T1-weighted imaging, T1WI）解剖像及BOLD-fMRI 功能像掃描，以正中矢狀位為定位像。3D-T1WI 使用快速自旋回波掃描，重復時間（repeat time, RT）7.0 ms，回波時間（echo time, ET）3.4 ms，翻轉角8°，視野250 mm×250 mm，矩陣240×240，層厚2.2 mm，層間隔1.1 mm，激勵1 次；BOLD-fMRI 功能像掃描采用梯度回波序列，RT 3 000 ms，ET 30 ms，翻轉角90°，視野230 mm×230 mm，矩陣128×128，層厚4.5 mm，層間隔0 mm，激勵1 次。

患者頭部固定于線圈內，依據指令左、右手分別做五指開合握拳運動。圖像采集用Block 設計，以運動-靜止式交替，各掃描10 個時相圖，3 個周期，共60 個動態。將采集好的圖像傳送至工作站，預處理數據，誤差率為0.05，激活閾值取10 個體素，得到全腦最大信號強度坐標及握拳運動相應初級運動區所在激活簇的激活體積。

1.4.5 腦神經因子 抽取患者治療前及治療后8 周空腹靜脈血3 mL 送檢，離心分離血清，酶聯免疫吸附試驗測定腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、5-羥色胺（5-serotonin,5-HT）水平，試劑盒購自美國USCNLife 科技公司。

1.4.6 安全性 統計治療期間患者頭暈、頭痛、耳鳴、惡心、嘔吐、便秘等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同時間點抑郁病情變化

兩組治療前及治療后4、8 周的HAMD 評分比較，經重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點HAMD 評分比較，差異有統計學意義（F=8.013，P=0.000）；②兩組HAMD 評分比較，差異有統計學意義（F=7.429，P=0.000）；③兩組HAMD 評分變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=7.005，P=0.000）。見表2。

表2 兩組不同時間點HAMD評分比較 （n =42，分，±s）

注 ： ①與治療前比較，P ＜0.05； ②與治療后4 周比較，P ＜0.05；③與對照組比較，P ＜0.05。

治療后8周10.36±1.53①②8.09±1.27①②③組別對照組研究組治療前19.61±2.01 20.01±1.97治療后4周15.01±1.74①12.38±1.51①③

2.2 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.086，P=0.043），研究組總有效率高于對照組。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 [n =42，例（%）]

2.3 兩組治療前后腦部血流動力學指標的變化

兩組治療前后的MCA、ACA、PCA 血流速度差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組治療前后的MCA、ACA、PCA 血流速度差值均高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后的腦部血流動力指標差值比較（n =42，cm/s，±s)

表4 兩組治療前后的腦部血流動力指標差值比較（n =42，cm/s，±s)

組別對照組研究組t 值P 值MCA差值20.82±3.11 22.85±3.43 2.841 0.006 ACA差值17.06±2.05 19.12±2.31 4.323 0.000 PCA差值15.75±2.19 19.74±2.48 7.816 0.000

2.4 兩組治療前后的腦部初級運動區激活情況

兩組治療前后的左、右手握拳對側初級運動區激活體積差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組治療前后的左、右手握拳對側初級運動區激活體積差值均高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后的腦部初級運動區激活體積差值比較（n =42，mm3，±s）

表5 兩組治療前后的腦部初級運動區激活體積差值比較（n =42，mm3，±s）

組別對照組研究組t 值P 值左手握拳對側初級運動區激活體積差值149.08±21.32 194.41±25.67 8.804 0.000右手握拳對側初級運動區激活體積差值184.83±24.15 228.16±29.18 7.414 0.000

2.5 兩組治療前后腦神經因子的變化

兩組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P＜0.05），研究組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值均高于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后的腦神經因子指標差值比較（n =42，±s）

組別對照組研究組t 值P 值BDNF差值/（μg/L）16.98±2.03 19.86±2.29 6.099 0.000 GFAP差值/（pg/mL）195.76±18.94 313.61±32.47 20.318 0.000 5-HT差值/（μg/L）5.67±0.75 7.51±0.98 9.663 0.000

2.6 兩組安全性比較

兩組不良反應總發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.124，P=0.724）。見表7。

2.7 典型病例

36 歲女性患者，剖宮產后6 個月，情緒低落、乏力、易落淚3 個月，偶感害怕、恐懼，診斷為產后抑郁，通過經顱多普勒超聲血流頻譜測定，患者rTMS治療后MCA、ACA、PCA 血流速度均低于治療前。見圖1。

圖1 患者rTMS治療前后經顱多普勒超聲腦部血流動力學血流頻譜

3 討論

產后荷爾蒙激素水平急劇變化、睡眠不足、身體康復慢、個人和家庭壓力、孤獨感、新生兒護理挑戰等一系列因素都可能對產婦心理狀態產生負面影響，造成產后抑郁[13]。目前臨床針對產后輕中度抑郁的方法多采用心理療法、藥物治療，雖可改善患者抑郁、焦慮等癥狀，但部分患者存在起效慢，長期服用抗抑郁藥易出現胃腸道不適等不良反應，且停藥后病情易復發。抑郁可促進外周循環中的炎癥細胞因子合成、分泌，進而激活自身免疫過程，導致內皮功能障礙；抑郁情緒可降低免疫系統敏感性，并通過自主神經失衡和激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，損害免疫系統，促進神經、血管炎癥反應，影響產后抑郁患者腦血流動力學及腦部初級運動區功能，并形成惡性循環[14]。rTMS 對大腦運動皮質興奮性產生的誘發電位有抑制或增強作用，rTMS 可抑制局部神經元活性，進而提高運動誘發電位閾值，降低波幅，促使皮質興奮性降低；rTMS 還可誘發局部神經元活動，進而降低運動誘發電位閾值，提升波幅，使皮質興奮性增加。

本研究結果顯示，rTMS 治療產后輕中度抑郁效果顯著，可改善患者腦部血流動力學，激活大腦皮層。rTMS 是一種通過電磁感應對大腦進行非侵入性電刺激的安全且無創的方法，對腦組織產生感應電流，促使大腦皮層中的中樞神經突觸細胞去極化，誘導突觸末端神經活動，激活大腦皮層，進而改變產后輕中度抑郁患者腦內代謝、神經電位活動等生理功能。rTMS 會在產后輕中度抑郁患者目標大腦區域產生短暫的電流，從而影響靶區的神經傳導和釋放神經遞質的過程，有助于調整產后輕中度抑郁患者腦部激活模式和改善神經功能異常，從而緩解抑郁癥狀。楊勇鋒等[15]研究顯示，精準rTMS 治療后抑郁癥患者腦網絡特征改變，島葉到中額葉和上頂葉的功能連接增強，這可能是rTMS 治療抑郁癥的腦影像學機制。徐武平等[16]研究指出，rTMS 聯合心理干預治療腦卒中后抑郁可進一步緩解患者抑郁病情，提高患者神經功能。rTMS 通過刺激額葉皮層和丘腦等區域，可以影響與血流動力學相關的自主神經系統、交感神經系統和副交感神經系統，從而改變血管收縮和擴張，進而改善產后輕中度抑郁患者腦部血流動力學；此外rTMS 還可能通過影響多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等神經遞質的釋放，調控特定腦區活動，促進神經元的再生和突觸重建，改善產后輕中度抑郁患者腦部血流動力學。ZENGIN等[17]研究顯示，rTMS 治療耐藥性抑郁癥患者后其HAMD、貝克抑郁量表評分明顯降低，rTMS 是一種有效且安全的治療方法。SHIRAKAWA 等[18]研究顯示，rTMS 治療后重度抑郁癥患者血流動力學反應明顯下降，并可抑制患者額葉區域活動。

星形膠質細胞可通過谷氨酸釋放和ATP 激活中間神經元，改變神經元網絡，調控谷氨酸系統。GFAP 存在于星形膠質細胞細胞骨架中，是星形膠質細胞的標志性中間絲蛋白，可為神經元提供功能和結構維護；星形膠質細胞崩解可導致GFAP 從組織釋放到血液，使谷氨酸活性改變，導致谷氨酸神經元缺乏抑制沖動，從而影響多巴胺神經元，進而影響中樞神經系統功能，出現抑郁癥狀[19]。BDNF 具有神經保護作用，對神經元的存活和功能維持至關重要，BDNF 水平下降可導致神經元損傷、退化和功能異常，引發抑郁癥狀；BDNF 可通過促進突觸形成和維持，提高神經元之間信息傳遞的效率，從而對抑郁癥狀的緩解產生積極影響；此外BDNF 可通過促進神經干細胞增殖和分化，促進新生神經元的存活和成熟，有助于恢復異常的神經發生過程，改善抑郁癥狀[20]。5-HT 參與調節情緒和情感狀態，5-HT 水平下降可導致情緒不穩、焦慮、情感低落等癥狀出現；5-HT 可通過調節突觸傳遞和神經元之間的信息傳遞，影響神經網絡功能調節，從而對抑郁癥狀產生影響；5-HT 系統失調可導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸過度活躍、應激反應異常增強，導致或加重抑郁癥狀[21]。本研究結果顯示，研究組治療前后的BDNF、GFAP、5-HT 差值均高于對照組，提示rTMS 治療產后輕中度抑郁可改善腦神經相關因子水平，筆者認為rTMS 可能通過在特定腦區施加磁場刺激，調節神經調節網絡的活動，增強神經元的活動，神經元活化可導致細胞內信號傳遞路徑的激活，觸發GFAP、BDNF、5-HT 的釋放；rTMS 也可通過調節炎癥和免疫反應，減少炎性介質的釋放，促進神經保護因子GFAP、BDNF 等分泌。TONG 等[22]研究顯示，rTMS 治療后抑郁癥患者外周血BDNF 水平升高。

綜上所述，rTMS 治療產后輕中度抑郁效果顯著，可改善患者腦部血流動力學，激活大腦皮層，改善腦神經因子分泌，安全可靠。本研究為單中心報道，樣本量有限，后期仍需更多大樣本量的基礎與臨床研究來驗證其療效及具體作用機制。