中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所等研究揭示衰老引起再生能力減損的關(guān)鍵機(jī)制

近日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，聯(lián)合北京基因組研究所張維綺研究組，在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上在線發(fā)表題為“Decoding aging-dependent regenerative decline across tissues at single-cell resolution”的研究論文。該研究通過在年輕和年老小鼠中構(gòu)建八種組織器官損傷后再生修復(fù)模型，首次在單細(xì)胞分辨率系統(tǒng)比較了不同組織中參與再生修復(fù)過程的分子動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，揭示了干細(xì)胞響應(yīng)和血管生成能力降低是年老組織再生功能障礙的關(guān)鍵因素，并鑒定出年輕器官?gòu)?qiáng)再生能力相關(guān)的巨噬細(xì)胞新亞群。該成果有助于增加科學(xué)家對(duì)增齡伴隨的再生異常及器官退行規(guī)律的認(rèn)知，為發(fā)展促進(jìn)組織再生、延緩衰老的干預(yù)策略提供了新的線索和思路。

該研究利用小鼠作為模式動(dòng)物構(gòu)建了八種組織損傷后的再生修復(fù)模型，包括肝臟部分切除損傷、骨骼肌冷凍損傷、皮膚缺損損傷、后肢缺血損傷、小腸輻照損傷、肺臟化學(xué)損傷、骨髓輻照損傷及心肌缺血損傷。研究通過一系列生理功能檢測(cè)和組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在年輕的小鼠個(gè)體中，除了心肌再生能力極低外，其他的組織均具備一定的損傷后修復(fù)能力，且這些組織的再生修復(fù)能力均伴隨機(jī)體衰老發(fā)生顯著下調(diào)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，年輕人的皮膚受傷后會(huì)迅速修復(fù)自愈，而老年人的傷口愈合卻較為緩慢；同樣，相較年輕人，老年人其他組織在受到損傷后所需要的修復(fù)時(shí)間也更長(zhǎng)，且恢復(fù)效果往往更差。這些現(xiàn)象說明衰老可引起組織再生功能降低，阻礙組織損傷的有效修復(fù)。

“什么控制著器官再生”“我們可以阻止自己衰老嗎”是《科學(xué)》雜志公布的全球頗具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題。“再生”是機(jī)體組織應(yīng)對(duì)損傷進(jìn)行修復(fù)及重塑的生物學(xué)過程，對(duì)維持器官功能穩(wěn)態(tài)具有重要作用，體現(xiàn)了生命自我修復(fù)與組織重建的能力。而衰老是隨著時(shí)間的推移，生物體功能逐漸下降、身體結(jié)構(gòu)逐漸受損的生物學(xué)過程，表明生命的有限性與定向性。“再生”和“衰老”均是高度復(fù)雜的系統(tǒng)生物學(xué)過程，二者既相互對(duì)立，又緊密聯(lián)系。然而，目前仍然缺少?gòu)南到y(tǒng)水平解碼衰老伴隨的組織再生障礙和衰老過程中再生能力變化規(guī)律的研究。同時(shí)，由于組織的異質(zhì)性，不同組織器官再生是否遵循共同的調(diào)控規(guī)律；能否通過挖掘再生障礙相關(guān)的生物標(biāo)志物及關(guān)鍵調(diào)控基因，發(fā)展調(diào)控再生、干預(yù)衰老及其相關(guān)疾病的新策略，這些關(guān)鍵科學(xué)問題亟待探明。

為了解析衰老導(dǎo)致再生功能障礙的分子機(jī)制，科研人員繪制了跨年齡、跨組織的損傷修復(fù)動(dòng)態(tài)時(shí)序單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜，并建立了三套分析模式來比較年輕和年老組織對(duì)于損傷的響應(yīng)機(jī)制，即損傷后的急性響應(yīng)期的異同，損傷后不同階段的轉(zhuǎn)錄組差異以及再生全過程的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)，組織炎癥異常、細(xì)胞死亡增加和血管新生能力降低是導(dǎo)致衰老組織再生功能障礙的重要因素。

該研究進(jìn)一步對(duì)跨越不同器官普遍存在的細(xì)胞類型（如免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成體組織干細(xì)胞）進(jìn)行比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再生過程中年輕的免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)高水平表達(dá)促進(jìn)損傷修復(fù)和血管生成相關(guān)基因，這提示了它們可能是賦能年輕機(jī)體更強(qiáng)損傷修復(fù)活性的關(guān)鍵細(xì)胞類型。此外，年輕和年老的組織損傷后激活的干細(xì)胞亞群不同，年老特異的干細(xì)胞亞群低表達(dá)分化相關(guān)的基因，同時(shí)高表達(dá)細(xì)胞衰老基因，說明衰老組織中的干細(xì)胞處于低活性狀態(tài)。

此外，該工作還鑒定出一群高表達(dá)Arg1的巨噬細(xì)胞（Arg1+巨噬細(xì)胞），這群細(xì)胞表現(xiàn)出組織修復(fù)相關(guān)的分子特征，并高表達(dá)與內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子產(chǎn)生、傷口愈合和血管生成調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。結(jié)合進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，這群細(xì)胞可能通過與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，促進(jìn)血管新生。Arg1+巨噬細(xì)胞的數(shù)量在年輕組織的再生修復(fù)過程中受到精密調(diào)控，在再生修復(fù)早期顯著增加，并很快恢復(fù)至損傷前水平。而在年老組織中，這群細(xì)胞的數(shù)量在穩(wěn)態(tài)階段高于年輕組織，但損傷修復(fù)過程中并未出現(xiàn)劇烈變化。這提示衰老組織中的再生相關(guān)免疫細(xì)胞處于一種“脫敏”的“低彈性”狀態(tài)，可能阻礙了器官組織損傷后的及時(shí)重塑和修復(fù)。

綜上所述，該研究首次在系統(tǒng)水平解碼了不同組織再生過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明了增齡所致組織再生能力減損的細(xì)胞和分子機(jī)制，建立了再生和衰老的全新關(guān)聯(lián)，揭示了調(diào)控哺乳動(dòng)物再生的潛在細(xì)胞和分子靶標(biāo)，為探討多組織再生規(guī)律、剖析增齡導(dǎo)致的再生障礙，提供了寶貴的資源。此外，該研究鑒定出一類新型Arg1+巨噬細(xì)胞亞群，可能通過促進(jìn)血管生成，參與促進(jìn)組織損傷后的重塑和修復(fù)，提示靶向特定巨噬細(xì)胞有望干預(yù)衰老相關(guān)的再生障礙，為發(fā)展延緩衰老的新策略提供了思路。該研究為實(shí)現(xiàn)組織器官修復(fù)、預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物所、北京基因組所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等合作完成。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院等的支持。