糖尿病足影像學評價及研究進展

王渠，康彧，韓志芬，胡敏

成都中醫藥大學附屬醫院超聲醫學科，四川成都 610036

2 型糖尿病是一種代謝性疾病，其患病人口在世界范圍內不斷增長，其眾多并發癥中，糖尿病腎病（diabetic kidney disease, DKD）、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）以及糖尿病神經病變（diabetic neuropathy, DN）是糖尿病微血管病變中較為常見的并發癥[1]，糖尿病足（diabetic foot, DF）的發生與足部微循環關系密切，是糖尿病下肢神經病變和（或）外周血管病變共同作用的結果，根據世界衛生組織（World Health Organization, WHO）將DF 定義為：糖尿病患者由于合并神經病變及各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍形成和（或）深部組織的破壞[2]。DF 嚴重者常常伴發感染以及骨質破壞，引起糖尿病足潰瘍，治療不及時可導致患者截肢，甚至危及患者生命，嚴重危害人類的健康，提早預防、及早診斷和治療能有助于減少不良事件的發生與發展。現就糖尿病足微血管病變的影像學評價現狀及研究進展進行綜述。

1 糖尿病足流行病學研究

2 型糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一種嚴重的慢性代謝性疾病，是成年人死亡的十大原因之一，對全球的個人、家庭和社會的生活和工作產生重大影響。為成年人死亡的十大原因之一，國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation, IDF）第9 版[3]報道了各個國家、區域以及全球糖尿病的發病率。截止2019 年全球糖尿病患病率估計為9.3%（4.63 億人），到2030 年將升至10.2%（5.78 億人），到2045 年將升至10.9%（7 億人）。城市地區（10.8%）的患病率高于農村地區（7.2%），高收入國家的患病率（10.4%）高于低收入國家（4.0%）。DM患者一生中發生糖尿病足的風險高達25%，在世界范圍內每30 s 就有1 例因DF 足潰瘍發生截肢，DM以及DF 所產生的住院費用及護理相關費用逐年飆升，DM 中約25%~50% 的費用用于DF 的治療與預防中，對社會造成了巨大的經濟壓力。

2 糖尿病足的發病機制

DF 的發生發展與諸多危險因素息息相關。陳尉華等[4]研究發現:DF 病人足部自護行為能力一般，受到病人自身年齡、糖尿病類型、文化程度以及社會支持等社會因素的影響。楊靜等[5]研究發現糖尿病足重在預防，早期識別易患因素，給予患者適當的健康教育對降低糖尿病足風險和截肢的發生風險具有重要意義。譚小燕等[6]研究表明對伴有高危因素的糖尿病患者應該加強預防DF 的健康教育，提高DM 患者的自我保健能力和風險意識，嚴格控制高糖飲食以及加強足部護理，可明顯減少和延緩DF 的發生發展。

2.1 血管病變

在糖尿病患者的血管病變中，存在兩種不同類型的病變，即微血管和大血管。糖尿病的下肢大血管病變在形態上與非糖尿病患者并無顯著差別，多表現為動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS），其主要的差別是阻塞性血管病變的部位，糖尿病患者的阻塞性病變通常累及膝下動脈，特別是腓動脈和脛后動脈[7]。高血糖致AS 形成多為血管內皮功能損傷、平滑肌細胞增殖、泡沫細胞浸潤等多種因素共同作用的復雜炎癥過程[8]，與機體內胰島素抵抗、微量元素平衡失調有關，再者體內長期高血糖狀態會激活各種糖代謝途徑，使蛋白質發生糖化狀態，最終形成糖化終產物，促使動脈管壁順應性下降、血管壁纖維組織增生等。高脂血癥患者血液中的脂肪含量增多，大量脂質沉積于血管內壁，隨著沉積物增多，逐漸高出內膜形成斑塊，繼而堵塞血管。除此之外，與機體凝血功能異常、血小板粘附聚集以及體內前列腺素合成減少、血栓素合成增多等關系密切。微血管損害機制復雜，糖尿病患者體內持續高血糖水平可損傷微血管的內皮功能，中性粒細胞活化和粘附能力增強，多元醇通路激活和氧化應激等方面的功能和代謝異常，血管基底膜增厚、透明樣物質沉積，最終導致管腔狹窄甚至閉塞、微血栓形成，引起微循環缺血、缺氧，進而導致器官功能障礙[9]。

2.2 周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變（diabetes peripheral neuropathy, DPN）是在排除其他疾病、藥物、外傷等的情況下，糖尿病患者因周圍神經功能障礙、多種炎性因子介導而出現的一系列臨床癥狀。多由于神經微血管低灌注導致神經營養因子缺乏以及神經炎性反應[10]。DPN 患者往往是周圍血管病變和周圍神經病變并存，大部分患者神經病變早于大血管病變發生。運動神經病變促使所支配的下肢肌肉萎縮，足弓力學發生變化，行走姿勢的改變導致足部畸形，足部某些區域長期高壓，胼胝形成而引起慢性潰瘍[11]。自主神經導致患足汗液分泌減少、皮膚干燥皸裂，感覺神經患足感覺功能減退或喪失，致使足部因外部刺激無法做出自我保護，加之足部微循環障礙而更易發生感染和足部皮膚破潰[12]。

2.3 感染

糖尿病足感染（diabetic foot infection, DFI）是指糖尿病患者踝部以下軟組織和骨骼發生感染，是DF 最常見的并發癥之一，是DM 患者截肢或死亡的主要原因，對患者及其家屬造成巨大的心理負擔及經濟壓力[13]。糖尿病患者的免疫力由于葡萄糖代謝紊亂而降低，血液內巨噬細胞吞噬能力下降，加之高血糖是微生物良好的培養基，機體更易于受細菌、病毒等入侵而發生感染，DF 患者若有局部潰瘍創面形成，會加重感染風險，且潰瘍感染會增加局部對氧以及營養物質的需求，造成局部組織缺氧加重，加速厭氧菌的繁殖，最終加劇足部壞疽的發生，形成惡性循環[14]。

3 糖尿病足的影像學評價

3.1 超聲檢查方法

3.1.1 常規超聲 常規彩色多普勒超聲是臨床篩查糖尿病外周動脈疾病（peripheral artery disease,PAD）的最常用的手段，具有無創、可重復性以及無輻射等優點。二維灰階超聲可清晰顯示動脈管壁斑塊附著情況（斑塊部位、大小、形態、回聲等），彩色多普勒超聲易于發現管腔狹窄部位以及血流充盈缺損情況，頻譜多普勒可定量評價管腔狹窄程度。高分辨率超聲可有效的識別斑塊內的結構和成分，可用于評價斑塊穩定與否。也有研究者采用高分辨率超聲來評估DF 周圍神經病變[15]，認為高頻超聲可以有效評價糖尿病足神經末梢病變，可以清楚觀察到末端神經的完整性，特別是腓深神經內側支（medial branch of deep peroneal nerve, mbDPN），研究發現mbDPN 增大、模糊、表面不規則及回聲不均一性可作為糖尿病足患者神經末梢問題的標志物。此方法具有價格低廉、操作簡便、可重復性強等優勢，但常規超聲難以顯示踝部以下微血管，無法用以評價足部微循環情況，對微血管病變的DF患者檢出受限。

3.1.2 超聲造影 超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）是經靜脈注入造影劑，使微細血管得以顯示，實時、動態觀察目標組織的微循環灌注的一種新型超聲成像技術，可提供比常規超聲及彩色多普勒超聲更為豐富明確的診斷信息，大大提高超聲診斷的特異性和敏感性。且快速簡便，可重復性操作強，已逐漸成為臨床常規輔助檢查手段之一。

目前超聲造影常用的增強劑為注射用六氟化硫微泡，是一種相對安全的微泡懸浮液制劑，外膜薄而柔軟，不易溶于水、血液，穩定時間長，諧波信號強。直徑2~5 μm，比紅細胞直徑小，可通過呼吸道排出體外，不良反應發生率極低，無腎臟毒性和心臟毒性，安全可靠，無需做過敏試驗。

時間強度曲線（time-intensity curves, TIC），是一條以強度為縱軸、時間為橫軸的曲線，反映了目標區域內造影劑強度（或濃度）隨時間發生的變化。造影圖像中包含了目標組織的血流灌注信息。然而，在某些情況下，正常組織和病變組織的灌注差別極小，僅通過肉眼觀察二維圖像，難以判斷病變組織的性質。注射造影劑后通過繪制TIC 曲線，獲得感興趣區內造影參數，包括曲線下面積（area under time-intensity curve, AUC）、峰值強度（peak intensity, PI）、到達時間（arrival time, AT）、平均通道時間（medium transit time, MTT）、達峰時間（time to peak,TTP）、峰值降半時間（peak half time, DT/2）等參數，可以用來定量評估軟組織結構的微血管灌注情況，得到血流灌注的量化信息，區分細微差異，掌握總體灌注趨勢，量化灌注過程。在一定濃度下，信號強度與增強劑微泡濃度相關，而微泡濃度又與組織灌注的血流量相關。

顏富強等[16]在運用超聲造影評價糖尿病足拇短伸肌微循環中的研究中發現，TIC 曲線參數PI 對糖尿病合并微血管病變的診斷效能最佳，可以用以評價糖尿病足部微循環狀態。徐振宏等[17]研究發現CEUS 結合短暫動脈閉塞一定程度上可以評價糖尿病患者骨骼肌微循環障礙及動脈儲備功能。

3.2 數字減影血管造影技術

數字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是目前臨床上所公認的下肢動脈病變診斷“金標準”[18]，通過對血管壁上的粥樣硬化斑塊進行整體化成像，繼而對斑塊形態以及下肢動脈管腔狹窄程度進行全面評估，還可以發現病變血管周圍是否有側枝循環形成。但該技術為有創操作，容易引起相關并發癥，故需要高度專業的團隊把關，且檢查耗時長，從而限制了其廣泛臨床應用。

3.3 X 線檢查方法

3.3.1 吲哚菁綠熒光血管造影 吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）熒光血管造影是一種安全、實用和較為簡便的術中血管成像技術，ICG 是一種近紅外三碳氰類染料，快速經靜脈注入人體后，迅速與a1球蛋白相結合，并一直存在于血管內，已被用于在PAD 患者復雜非愈合傷口的篩查和治療中[19]。通過采集感興趣區造影劑熒光強度和通過時間等參數信息，運用計算軟件進行實時數據分析，可用于血流動力學評估。該方法可以幫助臨床醫生判斷組織血流灌注情況，確定截肢平面的選擇；可以預測組織的微循環灌注和細胞的生存能力，可用于選擇更為有效的治療策略和評估傷口愈合效果。由于其價格較為昂貴，臨床尚未廣泛推廣使用。

3.3.2 常規的CT 及CTA CT 平掃技術可以評價糖尿病足引起的骨質破壞、增生等相關改變，但對于軟組織相關的改變效果有限。CT 血管造影（CT angiography, CTA）技術采用多排螺旋 CT 進行下肢外周動脈增強檢查，通過三維重建技術，可以清晰的顯示血管斑塊及管腔狹窄情況[20]。

3.4 MRI 檢查方法

MRI 血管造影（MRI angiography, MRA）在顯示末端血管方面優于DSA，MRI 血管造影在診斷外周動脈疾病方面具有很高的靈敏度，即使在患有嚴重閉塞性血管疾病和慢性下肢缺血患者中，也不需要使用碘化對比劑[21]。

糖尿病足患者中足部軟組織和骨的感染十分常見，多數伴有鄰近軟組織的水腫、皮膚潰瘍及竇道或瘺道形成。磁共振技術具有良好的軟組織分辨率，可以更清晰地顯示糖尿病足周圍軟組織的受累情況，為選擇最佳臨床治療方案以及判斷疾病預后提供重要信息[22]。糖尿病足軟組織感染典型磁共振表現為T1WI 呈低信號和T2WI 呈高信號，增強掃描后則表現為潰瘍基底部和邊緣的強化，為潰瘍周圍肉芽組織增生在增強后的表現[23]。如果糖尿病足沒有得到及時有效的治療，感染的潰瘍可以進一步發展形成膿腫、竇道等，膿腫磁共振一般表現為囊狀長T2 信號，磁共振擴散加權成像（diffusion weighted image, DWI）呈不均勻高信號，增強掃描表現為膿腫邊緣壁的環形強化，形成竇道則表現為條形長T2 液體信號影。

文獻報道，約20% 糖尿病足感染患者可能患有骨髓炎[24]，糖尿病足的大多數骨髓炎是由于鄰近軟組織的感染而直接蔓延發生的。骨髓炎的發生對糖尿病足感染的治療和預后影響更大，合并骨髓炎的糖尿病足患者下肢截肢的可能性顯著增加，而且患者病死率升高，因此糖尿病足骨髓炎的評價十分重要。骨髓炎磁共振典型表現為骨髓區T1WI 低信號，T2 脂肪抑制或 STIR 像高信號。謝利秋[25]利用DWI 的表觀擴散系數值定量評價糖尿病足骨髓炎，并探討其與臨床參數踝部動脈收縮壓與同側肱動脈收縮壓的比值、足趾動脈收縮壓與同側肱動脈收縮壓的比值及經皮氧分壓監測的相關性。結果顯示DWI 技術可以對骨髓炎進行定量研究。此外，廖旦[26]還利用磁共振動態對比增強成像來評價糖尿病足骨髓炎與臨床實驗室檢查的經皮氧分壓監測及C 反應蛋白的相關性。通過測量足部骨髓炎以及非骨髓炎區的定量參數，包括容積轉移常數（Ktrans）、內滲透系數（Kep）、細胞外液間隙對比劑百分比（Ve）等。研究顯示糖尿病足患者骨髓炎區的定量參數Ktrans、Kep 以及Ve 參數明顯高于非骨髓炎區。而糖尿病足患者骨髓炎區的灌注參數Ktrans、Kep、Ve 與經皮氧分壓監測及C 反應蛋白呈正相關。因此，動態增強MRI 的定量參數可以定量評價糖尿病足骨髓炎的嚴重程度，對臨床療效預測和預后評估具有重要價值。

3.5 核醫學成像方法

核醫學成像主要包括正電子發射斷層成像術（positron emission tomography, PET）與單光子發射電子計算機斷層成像術（single photon emission computed tomography, SPECT），是基于正常軟組織及病變區域與可檢測分子結合強度的不同，以及放射性試劑的活性在不同組織和病變中出現的強度與分布差異而成像。杜微[27]研究表明對糖尿病足患者進行放射性核素掃描，可清晰顯示糖尿病足患者的足部血液動力學情況，為臨床診治糖尿病足提供有效依據。 Stacy MR 等[28]研究發現在無癥狀患者中，210Tl 成像是一種檢測異常血流灌注較為靈敏的檢查方法，可以更好地顯示微循環和側支循環灌注。SPECT 和 PET 可用于評價糖尿病足患者的遠端肢體血流灌注，可以根據血管模型來提供“灌注圖”，從而評估區域灌注。但是，該項技術需要高度專業的團隊，價格高昂，且具有放射性、可重復性差等缺點，未被廣泛推廣。

綜上所述，超聲、CTA、MRI 以及DSA 等影像手段可用于糖尿病足血管病變的綜合評價，特別是超聲造影聯合TIC 定量分析可以對糖尿病足微循環情況進行全面評估，對糖尿病足患者尚未出現大動脈斑塊或狹窄的病變進行早期篩查，指導患者進行足部預防性保護以及功能方面的訓練，以期達到DF的早發現、早診斷、早治療，延緩DF 的發生發展，防止足部潰瘍的發生，提高患者的生活質量。放射醫學能夠評價糖尿病足血管本身病變及其引起的相關并發癥，特別是伴發骨髓炎患者，MRI 以及DWI能對骨髓炎進行定量研究，指導臨床進行針對性治療，減少截肢率的發生。