凝血紊亂與炎癥在急性胰腺炎中的作用進(jìn)展

何依明，鄭 海

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430022）

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的腹部急癥之一，其特征是局部和全身炎癥反應(yīng)，臨床病程各不相同[1]。一般而言，AP 患者的病情及預(yù)后主要取決于是否發(fā)生器官功能衰竭及持續(xù)時(shí)間。AP 病程中器官功能衰竭的發(fā)生與炎癥及凝血紊亂密切相關(guān)，但現(xiàn)階段關(guān)于凝血紊亂與炎癥在AP 病程中的作用尚未得到充分研究。本文就凝血紊亂與炎癥在AP 中的作用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 凝血與炎癥的聯(lián)系

凝血和炎癥途徑之間的緊密結(jié)合和廣泛的串?dāng)_對于身體對損傷的反應(yīng)至關(guān)重要[2-3]。炎癥因子通過上調(diào)和激活組織因子啟動外在凝血途徑[4-5]。研究表明，阻斷組織因子極大地抑制了炎癥誘導(dǎo)的血栓形成，并且抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）特異性地阻斷了組織因子依賴性凝血酶的產(chǎn)生[6]。此外，炎性細(xì)胞因子可抑制抗凝血反饋途徑，導(dǎo)致凝血酶和纖維蛋白產(chǎn)生增加[2]。凝血酶的激活可誘發(fā)促炎作用。凝血酶與血小板上的蛋白酶激活受體結(jié)合時(shí)可激活血小板，促使血小板變形，并釋放其顆粒內(nèi)容物[7]，活化的血小板可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子并表達(dá)黏附分子，從而促使白細(xì)胞在損傷部位募集和浸潤[8]。此外，纖維蛋白原和纖維蛋白都被證明可以誘導(dǎo)白細(xì)胞遷移，并直接調(diào)節(jié)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[9-10]。纖維蛋白可誘導(dǎo)幾種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，并增加活性氧的產(chǎn)生[11]。總之，凝血與炎癥之間的作用是相互促進(jìn)的正反饋?zhàn)饔谩?/p>

2 AP 的凝血異常

AP 常伴有凝血紊亂，在6% 和7% 的AP 死亡患者中分別觀察到有臨床意義的出血性疾病和血栓性疾病[12]。在AP 早期觀察到血小板數(shù)量減少和血小板活化增加，血漿組織因子（TF）濃度升高，凝血酶原、纖維蛋白原和凝血因子X 的水平逐漸下降，凝血時(shí)間（凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間）延長[13-16]。在臨床上也觀察到凝血異常與AP 的嚴(yán)重程度有關(guān)。臨床研究顯示，血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物的水平在AP 患者中顯著高于健康個(gè)體，在重癥急性胰腺炎（SAP）中具有更高的纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）、D- 二聚體和更低的血小板計(jì)數(shù)與抗凝血酶濃度[17-18]。

3 AP 的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)

胰腺腺泡細(xì)胞壞死釋放的細(xì)胞外高遷移率族蛋白B1（HMGB1）可以通過Toll 樣受體（TLR）觸發(fā)急性肺損傷和致命的全身炎癥過程[19]。細(xì)胞外HMGB1可通過誘導(dǎo)核因子-κB（NF-κB）核轉(zhuǎn)位進(jìn)一步刺激促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的釋放。此外，活化的腺泡細(xì)胞還會分泌促炎因子，包括趨化因子配體2、白細(xì)胞介素-33（IL-33）、血小板活化因子（PAF）、TNF-α 和IL-1β，導(dǎo)致單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向胰腺遷移[20-21]。炎癥細(xì)胞在組織浸潤后分泌的炎癥介質(zhì)，在與過表達(dá)的黏附分子進(jìn)一步反應(yīng)后會放大炎癥反應(yīng)過程[22-23]。這些黏附分子是白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的配體[24]，黏附分子缺失以及中性粒細(xì)胞耗竭，均可降低AP 和肺損傷的嚴(yán)重程度[25]。

4 AP 的免疫調(diào)節(jié)及抗凝治療

近年來，不少研究采用免疫調(diào)節(jié)劑及抗凝藥物來治療AP。通過TNF 受體阻斷可防止局部胰腺內(nèi)損傷及全身并發(fā)癥的出現(xiàn)，并降低患者的總體死亡率。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗（一種單克隆TNF 抗體）給藥可降低急性水腫性胰腺炎和重度壞死性胰腺炎小鼠模型的血清淀粉酶活性[26]。抑制PAF、Toll 樣受體4 等促炎介質(zhì)，增加白細(xì)胞介素-10（IL-10）的抗炎機(jī)制，發(fā)現(xiàn)對實(shí)驗(yàn)性胰腺炎模型均有益[27-30]。此外，低分子肝素在SAP 中使用可以改善患者的預(yù)后[31-32]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素[33]和抗凝血酶[34]的使用可減輕胰腺水腫，減少胰腺壞死，使IL-6，TNF-α 等炎性因子的血清濃度降低。

5 結(jié)語

AP 的病理生理特征是組織損傷引起的免疫失調(diào)及凝血紊亂，疾病的嚴(yán)重程度與炎癥和凝血紊亂程度密切相關(guān)。通過調(diào)節(jié)免疫炎癥、改善凝血功能等方式來治療AP，是一個(gè)非常有前景的方向。隨著我們對AP 相關(guān)凝血及炎癥變化的進(jìn)一步研究，以及對本病理解程度的不斷加深，將會找到更有效的治療手段，從而進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。