中醫手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害的機制研究

姜榮生，高天姣，太宇星，崔建中，張 龍，姚蘭英，劉明軍

（長春中醫藥大學，長春 130117）

近年來，肥胖癥的患病率逐年上升，預計2030年全球范圍內將有51%的人口處于肥胖狀態[1-2]。肥胖不僅影響患者的生活質量，容易導致認知功能障礙（CI），給患者身心帶來巨大傷害，記憶損害在這一過程中較為典型。既往的研究證實了肥胖會導致大腦核心記憶區域的活動減少，而胰島素抵抗在這一關聯中起到關鍵作用[3-4]。當前，對于記憶損害的治療通常包括病因治療、對癥治療和康復治療，通過消除致病因素，服用藥物改善記憶功能和強化認知學習來緩解相關癥狀。但這些治療方案存在治療周期長，藥物副作用，療效不穩定等不良因素。目前，中醫手法在相關診療過程中被廣泛應用，對緩解肥胖胰島素抵抗、改善記憶損害表現出了積極影響。本文通過對相關研究的整理，將中醫手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害的機制綜述如下。

1 改善炎癥反應

慢性持續性低水平炎癥是肥胖的主要特征，同時也是導致胰島素抵抗的重要原因[5]。肥胖患者由于體內脂肪累積加劇，脂肪因子的分泌和代謝功能受損，加劇了慢性炎癥的發展[6]。與非CI的患者相比，CI 患者血清中的炎性因子如白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1β 等顯著升高。炎癥反應以及炎性因子的高水平狀態導致腦細胞受損，進而導致認知功能障礙[7]。何琪[8]研究發現，通過推拿干預，可以降低腦癱幼鼠TNF-α 的表達水平，同時，可以提高抗炎因子IL-10 的表達水平，重新建立炎癥穩態。這一過程可能是推拿調控了炎性因子的基因啟動子區域甲基化水平，但同時也發現IL-10表達水平的改變與其他因素相關。張曉林等[9]發現，對于老年女性腹型肥胖患者，“運腹通經”推拿法聯合二甲雙胍在降低BMI，改善腰圍、WHR 效果，緩解瘦素抵抗、抑制TNF-α、IL-6 的表達作用上均較單用二甲雙胍效果明顯。既往的研究發現，指壓法干預可以通過對相關腧穴的刺激改善臟腑-經絡功能，并進一步調控機體糖脂代謝，改善肥胖。同時，可以抑制LP、TNF-α、IL-6 炎性因子的表達，改善炎癥狀態[10]?？梢?，推拿單獨干預或與藥物聯合干預，對于抑制炎性因子表達，改善炎癥狀態具有良好效果，亦可減輕體質量、調控脂肪代謝，對于緩解胰島素抵抗，進而改善記憶損害具有積極意義。

2 修復線粒體功能

線粒體是提供細胞能量的重要細胞器，其結構和功能與機體代謝環境高度適應，在機體能量代謝中起核心作用[11]，同時還參與胰島素信號的傳導[12]。在肥胖個體中常會出現線粒體功能障礙，并伴隨海馬突觸可塑性受損、樹突棘密度降低、腦線粒體功能障礙、腦細胞凋亡和記憶受損[13-14]。出現這一現象是因為線粒體受損會導致機體能量代謝紊亂，損傷神經元，使認知障礙加重[15]。一項研究表明，針刺百會和涌泉可促進SIRT3 調控因子GATA-2 蛋白的表達，調節機體的能量代謝，改善線粒體功能，進而改善SAMP8 小鼠的學習記憶能力[16]。同時還發現，在接受電針后，SAMP8 小鼠海馬線粒體COX 活性明顯增加，可見針灸能夠調節線粒體功能，改善能量代謝障礙[17]。崔翔等[18-19]通過針刺百會、腎俞干預AD 模型大鼠，結果顯示，針刺可以降低CypD 的表達，避免mPTP 通道異常開放，還可增加沉默信息調節因子1（SIR1）表達，從而減少線粒體的損傷，維護線粒體功能。

3 調控神經突觸

突觸是神經元之間發生功能聯系和傳遞信息的關鍵部位，突觸形態和功能可發生較為持久的改變特性稱為突觸可塑性，這種可塑性是學習和記憶形成的基礎[20]。突觸可塑性主要表現為長時程增長（LTP）和長時程抑制（LTD），這兩種分子模型均與記憶行為密切相關[21]。腦損傷會導致海馬組織結構受損，發生可塑性變化，影響記憶功能。當前的研究主要集中于LTP，且取得一定進展。郭冠華[22]采用電針關元、足三里、百會對大鼠進行持續4 周的干預，觀察電針治療后海馬CA1 區LTP 的變化情況。結果顯示，電針組fEPSP 相對幅度值明顯升高，海馬LTP 得到明顯改善。魏宇唯等[23]研究發現，在經過電針“智三針”干預后，血管性癡呆模型大鼠的逃避潛伏期時間縮短，跨越平臺次數增加，顯著改善了其學習記憶能力，也觀察到海馬CA1 區Psd-95 和Syp 的陽性細胞量與蛋白表達量升高，提示電針可以促進海馬CA1 區突出相關蛋白的表達，改善突出可塑性。王偉等[24]研究發現，腹部推拿可以促進腦損傷大鼠的突觸間隙恢復正常，突觸數量增多，同時神經元細胞核形態、線粒體結構也更為規整。

4 調節腸道微生物群

肥胖胰島素抵抗常伴隨有胰島β 細胞功能缺陷和胰島素分泌不足。目前，基于“腸-腦軸”開展的研究發現，通過調控腸道微生物群可以改善代謝性疾病及腦損傷的相關疾病。有證據顯示，腸道微環境的變化會影響機體在學習和記憶當中的表現，腸道微環境在調節大腦功能中占重要角色[25]。調控腸道微生物群亦是肥胖胰島素抵抗記憶損害的研究方向之一。劉華[26]研究表明，推拿可以通過調節微生態平衡，恢復腸道微生態環境來治療相關疾病。既往的研究表明，多項中醫手法如針灸、太極等可以改善大鼠腸道微生物群紊亂狀態，保護神經元，抑制神經炎癥[27-29]?；謴湍c道微生物群環境的穩定可以調節食欲、緩解胰島素抵抗，進一步改善記憶損害狀態。

4.1 調節短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（SCFAs）指碳鏈上的碳原子數量小于6 的脂肪酸，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）[30]。腸道是SCFAs 產生的主要場所，其產生過程有賴于腸道中多個菌群的共同作用[31-32]。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽酪氨酸（PYY）主要由腸L 細胞產生，可以抑制AgRP/NPY 神經元，降低食欲，減少飲食物的攝入[33-34]，是食欲調節的關鍵參與者[35-36]。SCFAs 激活FFAR2 可以增強腸L細胞分泌GLP-1 和PYY[37-38]。GLP-1 可以增強葡萄糖刺激的胰島素分泌[39-40]，從而降低葡萄糖的循環水平，還可以抑制胰高血糖素分泌減少內源性葡萄糖的產生，達到減少食物攝入和減慢胃排空的效果[41-42]。因此，通過中醫療法的干預，恢復肥胖患者腸道微生物群的穩態，促進SCFAs 的表達是控制食欲，降低體質量和胰島素抵抗并進一步改善記憶損害的途徑之一。

4.2 調節次級膽汁酸

膽汁酸是體內膽固醇代謝的最終產物，參與調節機體代謝過程[43]。當前的研究已經證實了膽汁酸與肥胖、2 型糖尿?。═2DM）等疾病之間的關聯，通過糾正膽汁酸的紊亂狀態，進而調整機體的代謝狀態有望成為相關疾病的治療策略[43-45]。膽汁酸與FXP 結合可以促進腸L 細胞分泌GLP-1，進而促進胰島素釋放，緩解胰島素抵抗狀態[46]。既往的研究發現，調節膽汁酸可改善葡萄糖耐受，提高胰島素敏感性，膽汁酸與FXR 結合，還可以增強線粒體功能，改善胰島素抵抗[47-48]。腸道微生物群通過去結合、7-脫羥反應、氧化與差向異構化等方式對膽汁酸進行進一步代謝，形成次級膽汁酸參與機體代謝。次級膽汁酸通過與G 蛋白偶聯膽汁酸受體5 結合促進cAMP 的表達，有助于增加能量消耗，改善肥胖和胰島素抵抗，因此，通過調節腸道微生物群，影響膽汁酸是應對肥胖胰島素抵抗及記憶損害的途徑之一。既往的研究證實，振腹推拿可以改善機體腸道微生物群的菌落及數量，恢復腸道微生物群的穩態，同時可以調節次級膽汁酸，恢復人體代謝[49-50]。王紫欣[51]通過針灸干預T2DM 患者，觀察對腸道微生物群的影響，結果顯示，針灸可以改善腸道微生物群的種類及分布，促進腸道微生物群恢復穩態，調節膽汁酸、SCFAs 等多種代謝物，改善血糖和胰島素抵抗狀態。

5 調節腦神經細胞凋亡

細胞凋亡是一種基本的現象，是細胞主動自主有序的死亡，對于維持內環境的穩定具有積極意義。既往的研究發現，細胞凋亡過程的紊亂與多種疾病相關，β 淀粉樣、TNF-α、DNA 損傷等都可能誘導神經細胞的凋亡[52]。曾芳等[53-54]研究發現，電針百會、涌泉可以抑制Caspase 相關凋亡蛋白的激活，直接抑制細胞凋亡的發生；同時還通過促進XIAP的生成抑制Caspase 相關凋亡蛋白的激活，抑制細胞凋亡線粒體途徑的級聯反應，減少細胞凋亡，達到保護海馬神經元正常功能的目的。薛衛國等[55]研究發現，電針百會、涌泉干預后，APP 轉基因鼠皮層Aβ1-42 表達趨于降低，皮層神經細胞的凋亡減少，改善神經細胞自噬途徑紊亂。對于減輕腦損傷，改善記憶損害具有積極意義。

隨著肥胖的發病率逐年上升，肥胖相關的疾病對人類健康產生了極大危害。肥胖和胰島素抵抗密切相關，常同時出現，影響認知功能，損害學習記憶能力。當前針對肥胖胰島素抵抗記憶損害的治療策略周期較長，且臨床效果存在不穩定性。中醫手法以推拿等中醫非藥物療法為代表，在長期的臨床應用中取得了良好效果。并以操作簡便、綠色安全等特點被接受并推廣。因此，應用中醫手法治療肥胖胰島素抵抗記憶損害有望成為該病的新型管理策略和治療方案。

綜上所述，中醫手法改善肥胖胰島素抵抗記憶損害主要通過以下途徑：1）抑制炎性因子表達，改善炎癥反應。2）修復線粒體功能，改善能量代謝障礙。3）調節神經突觸，促進Psd-95 和Syp 的陽性細胞量與蛋白表達量表達，恢復突觸可塑性。4）恢復腸道微生物群穩態，恢復菌群數量及種類，進一步調節多種代謝物如短鏈脂肪酸、次級膽汁酸等以改善機體代謝，進一步緩解肥胖胰島素抵抗記憶損害。5）調節腦神經細胞的凋亡，抑制線粒體途徑的級聯反應。但值得注意的是，目前的研究尚不完善，進一步探索其生物學機制對于完善中醫手法治療方案，實現相關疾病管理策略的革新具有重要意義。