無法手術切除的膽管細胞癌經體部立體定向放射治療的效果及安全性分析

趙曉芳， 張愛民， 李文剛， 孫 靜， 常小云， 張 弢， 何衛平， 段學章，

1 中國人民解放軍醫學院， 北京 100039； 2 中國人民解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤放射治療科， 北京 100039

膽管癌是一種少見的起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，其發病率約占消化道惡性腫瘤的3%［1-2］，其死亡率占所有癌癥死亡的2%［3］。根據其解剖來源，膽管癌可分為肝內膽管細胞癌、肝門周圍膽管細胞癌和遠端膽管細胞癌，發生率分別為10%～20%、50%～60%和20%～30%［4-5］。近年來膽管癌的發病率在全球范圍內呈上升趨勢，與西方國家相比，亞洲地區膽管癌發病率較高［1，6］。手術切除是目前唯一的根治手段［7］，但大部分患者確診時已失去手術時機，只有約35%的確診患者能夠實施手術切除，即使手術切除，預后也較差［8-9］，膽管癌的5年總生存率仍＜20%［10］。對于極早期（單個腫瘤≤2 cm）膽管癌患者行肝移植術具有較手術切除更明顯的生存獲益，但由于肝源稀缺，價格昂貴以及符合肝移植標準的患者較少等原因，該治療方案仍未作為常規推薦。對于不能手術切除的膽管癌，吉西他濱聯合順鉑的化療方案等是標準治療方案，但療效也欠理想，局部控制不佳。因此對于不能手術切除的膽管癌，在系統治療的基礎上仍需探索局部治療手段。

近年來，以經肝動脈化療栓塞術（TACE）［11］、熱消融治療及放射治療為代表的局部治療手段也逐漸得到認可。TACE 治療是通過增加化療藥物的局部濃度來特異性靶向癌細胞，從而降低了全身副作用。然而，膽管癌通常被認為是一種乏血管腫瘤，TACE 僅可提高不可切除的富血供膽管癌患者的生存率，但療效也不理想，總生存期僅5.7～11.7 個月，且需對患者進行嚴格篩選［12］。消融治療對于腫瘤長徑≤3.0 cm的肝內膽管癌患者效果良好，但對于腫瘤長徑＞5 cm或靠近血管、膽道和肝包膜的腫瘤治療效果欠佳且消融風險較大。

常規放療聯合或不聯合全身化療是不可切除膽管癌的一種治療選擇，中位總生存期10～15 個月，且放療劑量與總生存期之間有顯著相關性［10，13］。如何提高放療劑量，尤其是生物有效劑量可能是提高療效的關鍵所在。隨著放療技術的發展，體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）的應用范圍越來越廣，被關注度逐漸提高。與傳統放射治療相比，SBRT的特點是較高劑量照射腫瘤組織，同時最大程度保護周圍正常組織。目前已被用于肝癌和胰腺癌，顯示出較為有效的腫瘤控制作用［14-16］。筆者團隊前期對腫瘤直徑≤5 cm的肝細胞癌開展SBRT相關研究［17］，結果提示SBRT 后的局部控制率和生存率與外科手術相似，因此認為SBRT可作為不適合手術切除的早期肝癌的根治性無創性治療手段之一。對于立體定向放射治療膽管細胞癌，目前臨床研究資料較少，且主要集中在對局部晚期、復發膽管癌和前期接受過全身或局部治療的患者，大都作為挽救性治療措施，并達到較好的療效［18］。但其能否作為單發且無轉移的初治膽管癌患者的替代治療手段，目前尚無文獻報道。故開展本研究，以分析SBRT治療無法手術切除的膽管細胞癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012 年2 月—2020 年7 月在解放軍總醫院第五醫學中心行立體定向放療的膽管癌患者。

1.1.1 入組標準 （1）所有患者經活檢或刷檢腫瘤均證實為膽管細胞癌；（2）單發腫瘤（TNM 分期：T1～2N0M0）；（3）SBRT 前未接受過其他針對膽管細胞癌的治療；（4）一般情況好，ECOG PS評分0～1分；（5）肝功能為Child-Pugh A 級或B 級；（6）腎功能正常；（7）白細胞＞2.0×109/L，血小板＞60×109/L；（8）經肝膽外科評估不能手術或者患者拒絕手術治療。

1.1.2 排除標準 （1）已發生肝外轉移和/或肝內轉移；（2）既往有肝臟放療史或其他腹部病灶放療史；（3）腫瘤邊界在影像學上無法確定；（4）正常肝體積＜700 cm3；（5）腫瘤與食管、胃腸道關系密切（距離＜3 mm）；（6）合并嚴重的內科疾病；（7）伴隨其他惡性疾病（第二原發癌）。

1.2 治療方法 所有患者在治療前均于CT 下行3～5 粒金標植入，待植入后5～7 天，于CT 模擬機下定位（德國SIEMENS 公司的SOMATOM40 排CT。CT 平掃為基準圖像，CT增強為輔助圖像），后將圖像傳至治療計劃系統（CyberKnife 的MutiPlan 4.0）。由放療科醫生勾畫相應腫瘤靶區，在CT圖像上勾畫腫瘤大體體積（gross tumor volume，GTV），臨床靶區（clinical target volume，CTV）與GTV 等同，不需要額外再擴。計劃靶區（planning target volume，PTV）在GTV基礎上外放3～5 mm，根據正常器官限量設計治療計劃。給予處方劑量42～60 Gy，分5～8次，5～11 Gy/次，連續照射。

1.3 療效評價 所有患者完成治療后第1 個月及之后每3 個月復查CT 或MRI 平掃加增強進行影像學評價，部分患者使用PET-CT進行評價。半年內每個月進行血常規、肝功能、AFP、CA19-9 及凝血功能的檢測。6、12、18、24個月總生存率、局部控制率及無進展生存率作為療效評價指標。毒性反應評價依據不良事件通用術語標準（CTCAE）v.4.03版。急性毒性和晚期毒性根據患者在SBRT 后90 天前后的癥狀、實驗室結果和診斷結果判定。所有在SBRT 治療后90 天內觀察到的毒性反應被定義為急性不良反應，90天后報告的被定義為晚期不良反應。放射性肝損傷診斷標準首先應排除由于腫瘤進展、藥物性和肝炎病毒復制所致肝功能異常。放射性肝損傷分為典型和不典型肝損傷，典型放射性肝損傷是指無黃疸的肝腫大、腹水和ALP升高（高于2 倍正常值上限），一般于放療后2 周至3 個月發病；不典型放射性肝損傷是除外典型的放射性肝損傷后，轉氨酶高于5 倍正常值上限或達到肝功能不良反應4 級，或肝臟功能下降（評價指標為Child-Pugh 評分升高≥2 分），通常發生于放療后1 周至3個月［19］。

總生存期定義為從膽管癌診斷之日起至死亡或末次隨訪之日。腫瘤復發定義為從診斷之日起至局部復發或遠處轉移。根據實體瘤反應評估和標準（RECIST） v.1.1 評估腫瘤反應。局部復發定義為腫瘤大小的增加或放療照射范圍內出現新發病灶。遠處轉移定義為照射范圍外肝內或肝外出現新發病灶。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件分析數據，Kaplan-Meier 法計算總生存時間、無進展生存時間、局部控制率，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入患者27 例，其中男19 例、女8 例，中位年齡64 歲。肝活檢25 例，細胞學刷檢2 例，病理證實為膽管細胞癌。合并梗阻性黃疸15 例（55.6%），其中7 例行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）減黃治療，8例行經皮肝穿刺膽道引流術（PTCD）減黃治療，共有5 例患者發生感染（ERCP 治療后2 例，PTCD治療后3例），均表現為寒戰、高熱、白細胞進行性升高，且3例患者細菌培養結果陽性。在行SBRT治療前，所有患者總膽紅素＜100 μmol/L（一般于引流術后2周左右可下降至100 μmol/L 以下）。HBV、HCV 感染分別為10 例、1 例。單純接受SBRT 治療22 例，SBRT+替吉奧治療4 例（替吉奧：40 mg，2 次/d，服用2 周，21 天1 周期），SBRT+TACE（經肝動脈注入6 mL 碘油）治療1例（表1）。

表1 27例患者一般臨床資料Table1 The characteristics of 27 patients

2.2 生存情況 隨訪到2022 年5 月31 日，18 例患者死亡，其中1 例死于上消化道出血，2 例死于感染性休克。隨訪時間從5個月到84個月（中位隨訪時間17個月）。6個月、12個月、18個月和24個月的總生存率分別為100%、88%、57.5%和47.9%（圖1），無進展生存率分別為74.1%、58.6%、47.9%和35.9%（圖2），局部控制率分別為96.3%、91.9%、84.8%和76.4%（圖3）。隨訪期間，共有16 例患者出現腫瘤復發，復發患者中再次接受SBRT 治療10 例（62.5%），接受手術治療1 例（6.25%），接受SBRT+化療1 例（6.25%），接受SBRT+侖伐替尼治療1 例（6.25%），接受SBRT+PD-1+替吉奧治療1例（6.25%），支持治療2例（12.5%）。

圖1 27例患者總生存率Figure 1 Overall survival of 27 patients

圖2 27例患者無進展生存率Figure 2 Progression-free survival of 27 patients

圖3 27例患者局部控制率Figure 3 Local control rate of 27 patients

2.3 放療不良反應 治療后20例（74.1%）患者出現輕度乏力，8 例患者在治療后出現1 度骨髓抑制，3 例患者出現Ⅱ度骨髓抑制。8 例患者（30%）出現3 級以下急性胃腸反應，表現為腹痛、惡心、嘔吐，經對癥治療后好轉。5 例患者診斷為放射性肝損傷，經對癥治療后均緩解，無因放射性肝損傷死亡病例。隨訪過程中2 例患者死于感染性休克，由于這2 例患者治療前均因梗阻性黃疸置入膽道支架，且術后反復感染，因此考慮死亡與放療無關。1例患者因上消化道出血死亡，該患者隨訪影像提示考慮腫瘤進展至門靜脈受侵，消化道出血考慮因門靜脈高壓癥所致。無患者發生急性或晚期膽管炎、膽管狹窄，胃腸道潰瘍、穿孔、梗阻等不良反應。

3 討論

膽管癌是一種少見的、惡性程度較高的膽道惡性腫瘤，發病率呈逐年上升趨勢。目前認為，僅能夠接受組織切緣陰性（R0）手術切除的患者才能夠獲得長期生存［20-21］。但由于膽管細胞癌具有沿膽管樹狀分支蔓延的特點，使其治療難度增加，尤其肝門部腫瘤，病灶周圍存在肝臟重要血管，即使能夠接受手術治療，術后也有15%～25%病例會存在微觀（R1）或宏觀（R2）病灶殘留，其5 年總生存率＜20%，預后遠差于肝細胞癌［10］。Ren 等［22］的一項薈萃分析共納入21項研究，1 465 例膽管癌患者，結果提示輔助放療組的5 年總生存率高于非放療組（P=0.000 2），局部復發率明顯低于非放療組（P=0.000 4），尤其淋巴結陽性和切緣陽性患者術后輔助放療更加獲益。

Crane等［13］對52例局部晚期非轉移的膽管癌患者進行常規放療聯合化療，結果顯示1 年總生存率為44%，局部控制率為41%。其中，11例患者（21%）因嚴重急性不良反應需要住院接受支持治療。與其相比，本研究SBRT 治療顯著改善了膽管癌患者預后且無嚴重不良反應。Hong 等［23］對37 例腫瘤最大直徑6.0（2.2～10.9）cm 局部晚期無轉移的單發或多發瘤（最多3個）的膽管癌患者進行質子束治療，結果顯示1 年和2 年總生存率分別為69.7%和46.5%，中位總生存時間為22.5 個月，1 年和2 年無進展生存率分別為41.4%和25.7%。3 例（7.7%）出現3 級輻射相關毒性。與本研究結果相近，但由于質子束治療費用較高，無法作為大多數患者的治療選擇。

Polistina 等［24］對10 例不可切除的膽管癌患者行SBRT聯合吉西他濱治療，2年生存率為80%，4年生存率為30%。中位生存時間35.5 個月（8～51 個月）。本研究還發現聯合治療的療效可能更優：27例患者中有2 例總生存時間≥5 年。5 例患者SBRT 聯合TACE、化療治療，3 年總生存率達到60%，其中1 例SBRT 聯合TACE 及替吉奧治療患者隨訪至今60 個月，目前仍存活。該結論有待進一步的前瞻性研究以驗證。在惡性黑色素瘤、腎癌中的研究［25-28］表明，SBRT 與免疫治療的聯合治療方案能夠提高SBRT的療效。就膽管癌而言，不可切除的局部晚期、轉移性、復發性膽管癌患者，納武利尤單抗聯合SBRT 的單臂Ⅱ期研究正在進行中（NCT04648319）；另一項對晚期/轉移性實體瘤和肝膽惡性腫瘤（包括膽管癌）的患者行低分割放療聯合M3814 和avelumab 治療的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04068194）也在進行中；此外，低分割放療與改良免疫細胞（自體樹突狀細胞）和疫苗（Prevnar）聯合治療膽管癌的研究亦正在進行（NCT03942328）。以上研究目前尚未有研究結果發表，但結果值得期待。

本研究中共15 例患者治療前有梗阻性黃疸，7 例行ERCP 減黃治療，8 例行PTCD 減黃治療，共有5 例患者發生感染，PTCD 組感染發生率高于ERCP 組，與Bao等［29］研究結果一致。本研究中8例患者放療后出現1、2 級胃腸道反應，考慮腫瘤距胃腸較近，即使放療劑量控制在可耐受范圍，也有部分患者出現消化道反應，但癥狀均較輕，經對癥治療后均好轉。5 例（18.5%）患者診斷為放射性肝損傷，這5 例患者治療前膽紅素均較高，肝功能基礎差，均通過引流治療，梗阻性黃疸好轉后予以放射治療，考慮此類患者對射線治療更敏感，更易出現放射性肝損傷。

本研究的局限性如下：（1）為回顧性研究。（2）樣本量較小，且為單中心研究，研究結論不可避免會出現一定程度的偏倚，雖然膽管細胞癌是一種相對少見的惡性腫瘤，本研究結果仍需在更大規模的多中心前瞻性研究中進行后續的驗證。當然，雖然研究的平均隨訪時間僅2 年左右，尚有待延長，但基于膽管細胞癌是一種相對少見且總生存期較短的疾病，2 年左右隨訪期所獲得的數據亦給臨床提供了相對有價值的結果。（3）處方劑量方案種類較多，導致目前對于膽管癌SBRT治療的推薦合適劑量方案仍無定論。

雖然外科手術切除是治療膽管癌尤其是早期膽管癌最有價值的手段，但對于全身狀態差不能夠耐受手術、不能手術切除（局部晚期）或不愿承擔手術風險的無轉移患者，其他局部治療也較有臨床價值。本研究中SBRT 治療早、中期單一病灶膽管癌患者的局部控制率、無進展生存期及總生存率與其他相關文獻報道相比是有利的，故對于經臨床篩選的不適合手術切除的膽管癌患者，有望從SBRT 中獲益。總之，SBRT 是不能切除的原發膽管癌患者的一種相對安全有效且毒性臨床可接受的局部治療方法。另外，SBRT 與其他治療（如靶向治療及/或免疫治療等）相結合的綜合治療模式的價值有待進一步前瞻性研究加以明確。

倫理學聲明：本研究方案于2019 年3 月12 日經由解放軍總醫院第五醫學中心醫學倫理委員會審批，批號：2019-083D，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：趙曉芳負責起草及撰寫文章；張愛民、孫靜負責采集數據并統計分析；李文剛、常小云、張弢、何衛平參與分析解釋數據；段學章負責總體修改文章。