不同指南診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)人工肝治療慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的影響

陳宇航， 姜梓萌， 張志嬌， 鄭夢(mèng)瑤， 王梅蓮， 黃 華， 趙公芳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 昆明 650000

我國(guó)目前約有7 000 萬(wàn)HBV 感染者［1］，約35%的HBV 相關(guān)肝硬化患者可出現(xiàn)慢加急性肝衰竭［2］（ACLF），是常見(jiàn)的肝衰竭類(lèi)型。國(guó)際上對(duì)于ACLF 缺乏統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中被國(guó)內(nèi)外廣泛接受的是中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝衰竭診治指南（CMA 2018 版）［3］、亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)（APASL 2019 版）［4］、歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（EASL 2013 版）［5］。有研究［6-7］顯示不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的使用，可能在一定程度上影響ACLF的確診率，而人工肝又是影響ACLF患者28 d和90 d生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。將人工肝治療和不同指南結(jié)合，共同探討對(duì)ACLF 短期預(yù)后的研究較少，因此本研究旨在明確使用不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF患者人工肝治療后的短期預(yù)后差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018 年1 月—2022 年1 月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院行人工肝治療的ACLF患者115例。ACLF診斷需符合以下至少1個(gè)指南：CMA 2018 版［3］、APASL 2019 版［4］、EASL 2013版［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、慢性腎衰竭、HIV感染、妊娠；（2）已行肝移植；（3）患者失訪(fǎng)生存情況不明；（4）臨床資料不完整。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)臨床資料，將患者分為CMA 指南組100 例，APASL 指南組94例，EASL指南組36例。

1.2 ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn) （1） CMA 2018版：存在慢性肝病基礎(chǔ)，在各種誘因作用下短期內(nèi)（通常為4 周）出現(xiàn)肝功能急性失代償和肝衰竭，包括肝外器官的功能衰竭，以短時(shí)間黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)，主要依據(jù)為：TBil每日上升≥17.1 μmol/L或TBil≥10倍正常值上限；INR≥1.5 或PTA≤40%。（2）APASL 2019 版：存在已知或未知的慢性肝病基礎(chǔ)（單純性脂肪肝除外），出現(xiàn)肝功能的急性損傷，伴有4 周內(nèi)出現(xiàn)腹腔積液和/或肝性腦病（HE），主要表現(xiàn)為黃疸和凝血功能障礙，其依據(jù)為：TBil≥5 mg/dL，INR≥1.5或PTA≤40%。（3）EASL 2013版：在肝硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性失代償以及多器官、系統(tǒng)功能衰竭，依據(jù)為：①肝功能衰竭：TBil≥12.0 mg/dL；②腎功能衰竭：血肌酐≥2.0 mg/dL；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭：HE分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；④血液系統(tǒng)功能衰竭：INR≥2.5或PLT≤20×109/L；⑤循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭：需使用心血管活性藥物維持血壓（多巴胺、去甲腎上腺素等）；⑥呼吸衰竭：需機(jī)械輔助通氣或PaO2/FiO2≤200或SO2/FiO2≤214。

1.3 研究方法

1.3.1 收集一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （1）一般資料包括：性別、年齡、起病時(shí)間（是否超過(guò)4 周）、病因、住院時(shí)長(zhǎng)，是否合并肝硬化、腹腔積液、HE，是否使用心血管活性藥物維持血壓、呼吸機(jī)輔助通氣，非生物型人工肝治療的模式及次數(shù)，以及末次人工肝治療后90 d 生存情況。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：第一次人工肝治療前的TBil、肌酐、PLT、PTA、INR。

1.3.2 治療方法 ACLF 患者入院后均予內(nèi)科常規(guī)聯(lián)合人工肝治療。內(nèi)科治療包括病因治療、對(duì)癥支持治療，以及并發(fā)癥的處理。人工肝治療包括血漿置換（plasma exchange，PE）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS），以及PE聯(lián)合DPMAS。其中，血漿分離器3MUG7851為德國(guó)費(fèi)森尤斯集團(tuán)生產(chǎn)，BS330 離子交換樹(shù)脂吸附器和HA330-Ⅱ中性大孔吸附樹(shù)脂血液灌流裝置均為健帆生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)）分析不同指南對(duì)短期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的敏感度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 CMA指南組、APASL指南組和EASL指南組，三組間性別、年齡、病因、人工肝模式和次數(shù)、住院時(shí)長(zhǎng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0.05）（表1）。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general data

2.2 短期病死率比較 患者末次人工肝治療后無(wú)肝移植90 d 病死率結(jié)果顯示，CMA 指南組病死率50%（50/100），APASL 指南組病死率51.1%（48/94），EASL指南組病死率77.8%（28/36），3 組90 d 病死率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=9.133，P＜0.05）。進(jìn)一步組內(nèi)比較顯示，90 d 病死率EASL 指南組與CMA 指南組、APASL指南組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2值分別為8.351、7.650，P值均＜0.05），CMA指南組與APASL指南組90 d病死率無(wú)明顯差異（P＞0.05）（表1）。

2.3 短期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 對(duì)不同指南組進(jìn)行賦值（“1”代表CMA 指南組，“2”代表APASL 指南組，“3”代表EASL 指南組），并統(tǒng)計(jì)每組死亡、存活人數(shù)（表2），對(duì)人數(shù)進(jìn)行加權(quán)后行ROC 曲線(xiàn)分析，結(jié)果顯示（圖1）當(dāng)最大約登指數(shù)為0.145 時(shí)，截?cái)嘀禐?.500，取大于該截?cái)嘀档馁x值“3”，即3組中EASL指南組對(duì)于ACLF患者人工肝治療后90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有較好的價(jià)值，其敏感度為22.2%，特異度為92.3%，AUC 為0.576（95%CI：0.503～0.650）。

圖1 短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線(xiàn)圖Figure 1 ROC curve of short-term death risk

表2 3組賦值和人數(shù)統(tǒng)計(jì)Table 2 Assignment and population statistics of the three groups

3 討論

ACLF 病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，28 d 病死率為30%～90%［5，9，10-11］，90 d 病死率為60%～70%［12］，對(duì)于暫時(shí)無(wú)法行肝移植的ACLF 患者，人工肝能夠?yàn)槠涮峁└L(zhǎng)的時(shí)間來(lái)等待肝移植或肝臟自發(fā)再生、恢復(fù)［13］，可能是一種有效的臨時(shí)替代治療措施。有研究［14］顯示，與傳統(tǒng)藥物治療相比，人工肝顯著提高了ACLF 患者短期生存率，但也有學(xué)者［15］認(rèn)為人工肝對(duì)ACLF 患者90 d 生存率沒(méi)有影響。另外，不同指南對(duì)于ACLF 人工肝治療的選擇也存在爭(zhēng)議，CMA 指南建議肝衰竭患者行人工肝治療［3］，APASL 于2019 年更新的共識(shí)表示，PE 可能是ACLF 患者向肝臟自發(fā)再生或肝移植過(guò)渡的一種有前景、有效的橋梁［4］，EASL 指南不推薦人工肝治療ACLF，但強(qiáng)調(diào)在某些特定的亞組中可能有益［16］。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異影響著ACLF的患病率，而人工肝治療對(duì)ACLF患者生存率可能存在有益作用，因此使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能也會(huì)影響ACLF患者人工肝治療后的生存情況。

在本研究中，EASL 指南組90 d 病死率顯著高于CMA 指南組和APASL 指南組（P＜0.05）。Zhang 等［17］和Wu 等［18］研究表明，根據(jù)APASL 指南納入ACLF 患者，其中同時(shí)符合EASL指南的ACLF患者生存率遠(yuǎn)低于僅符合APASL 指南的患者；另外Moreau 等［5］的研究中也發(fā)現(xiàn)符合EASL 指南的ACLF 的患者28 d、90 d病死率較高，以上結(jié)果均與本研究一致。由此可見(jiàn)，符合EASL指南的ACLF患者，人工肝治療后仍然具有較高短期病死率。值得注意的是，本研究因納入病例較少，未進(jìn)一步根據(jù)ACLF分期進(jìn)行探討，一項(xiàng)多中心回顧性研究［19］顯示ACLF 前期的患者是人工肝治療的生存優(yōu)勢(shì)人群，符合EASL指南的ACLF患者大多存在多器官、系統(tǒng)功能衰竭，分期通常較差，這可能是其短期病死率較高以及EASL指南不推薦行人工肝治療的原因之一。早診斷、早治療是改善ACLF 預(yù)后的關(guān)鍵，但目前國(guó)際上缺乏統(tǒng)一的ACLF定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療管理方案，這仍是今后研究的重點(diǎn)。

不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ACLF患者預(yù)后的研究國(guó)內(nèi)外也有相關(guān)報(bào)道。Le?o等［20］使用EASL、APASL、北美終末期肝病研究聯(lián)盟（NACSELD）3 個(gè)指南對(duì)ACLF 患者28 d、90 d 預(yù)后判斷進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EASL 指南在短期預(yù)后價(jià)值上優(yōu)于另外兩個(gè)指南；Cao 等［21］也探討了EASL、NACSELD 兩個(gè)指南對(duì)住院肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示NACSELD 指南可以快速識(shí)別死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，而EASL 指南有助于排除短期病死率較低患者，但上述兩項(xiàng)研究對(duì)象主要是酒精性肝病患者，而我國(guó)以HBV-ACLF多見(jiàn)，其研究結(jié)果是否適用于我國(guó)ACLF 患者的預(yù)后評(píng)估，有待進(jìn)一步的研究去驗(yàn)證，但根據(jù)本研究結(jié)果可見(jiàn)，EASL 指南在我國(guó)可以識(shí)別短期病死率較高的ACLF 患者，具有較高的特異度（92.3%），對(duì)ACLF患者人工肝治療預(yù)后的評(píng)估存在一定價(jià)值。另外，一些預(yù)測(cè)模型也可用于ACLF患者人工肝治療后的短期預(yù)后評(píng)估，有研究［22］顯示COSSH-ACLF 評(píng)分在預(yù)測(cè)短期預(yù)后上更準(zhǔn)確，但今后仍需進(jìn)一步探索更靈敏、高效的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、治療新方法等，以期更好的改善ACLF患者預(yù)后。

綜上所述，符合EASL指南的ACLF患者人工肝治療后短期病死率高于僅符合我國(guó)指南和APASL 指南的患者。EASL 指南在預(yù)測(cè)短期死亡風(fēng)險(xiǎn)上具有較高的特異度，這有助于臨床醫(yī)師早期識(shí)別短期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的ACLF患者，從而實(shí)施更加積極的救治方案，甚至盡早行肝移植。

本研究仍存在局限性。首先，本研究的臨床資料中動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果缺失，因此實(shí)際符合EASL 指南的患者數(shù)量可能存在一定差異；其次，本研究病例數(shù)較少，對(duì)于短期病死率的分析，未進(jìn)一步根據(jù)ACLF分期、人工肝模式分組探討不同診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異，而人工肝模式的選擇也受到血液資源、患者經(jīng)濟(jì)情況等限制，故也不完全隨機(jī)，這可能造成結(jié)果的偏倚；再次，由于ACLF患者凝血功能障礙，大部分未行肝穿刺活檢，通過(guò)病史及臨床資料診斷ACLF，可能與病理活檢實(shí)際情況存在差異。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年4月8日經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：審-PJ-科-2022-109，患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳宇航負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思設(shè)計(jì)、論文撰寫(xiě)與修訂；姜梓萌、張志嬌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取及分析處理過(guò)程；鄭夢(mèng)瑤、王梅蓮對(duì)研究的思路有貢獻(xiàn)；黃華、趙公芳參與修改文章的關(guān)鍵內(nèi)容。