ZJU指數對新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族人群非酒精性脂肪性肝病發生風險的預測價值

程 蕭， 王甲嘉， 楊 婧， 白 蓉， 張示杰， 張宏偉， 吳向未， 馬儒林，張向輝， 郭 恒， 郭淑霞， 彭心宇

1 石河子大學醫學院， 新疆 石河子 832000； 2 國家衛生健康委中亞高發病防治重點實驗室， 新疆 石河子832000； 3 石河子大學醫學院第一附屬醫院肝膽外科， 新疆 石河子 832000

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代病毒性肝炎成為全球第一大肝病，逐漸成為肝臟相關死亡增加最快的原因［1-3］，我國成人NAFLD 患病率為29.20%［4］。早期篩查、干預NAFLD有助于管理未來疾病負擔的增長，具有非常重要的公共衛生意義［5-6］。ZJU 指數是一項以BMI、空腹血糖（FPG）、TG、ALT及AST計算得出的新型體質指標［7-8］，與NAFLD的發病風險密切相關，且較傳統指標預測NAFLD具有更好的價值［9-10］。相關研究報道少，且多是橫斷面研究，缺乏論證強度更高的隊列研究。在中國西北地區，維吾爾族人群NAFLD患病率更高［11］，ZJU指數與新疆維吾爾族人群NAFLD發病率是否有關及預測價值尚未見報道。因此本研究擬通過隊列研究來探索ZJU指數對新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族人群NAFLD的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性隊列研究的設計，通過整群隨機抽樣方法，選擇新疆喀什地區兵團第三師51團維吾爾族聚集區為調查現場，研究對象為在當地居住且年齡＞18歲的維吾爾族居民14 321名。基線調查開始于2016年6月—8月，分別在2019、2020和2021年進行隨訪，2021年6月—8月完成結局調查。基線、隨訪、結局內容調查一致，每次隨訪調查收集和評估結局事件。排除：（1）無法完成問卷、體格檢查、血樣采集、血壓測量和腹部超聲檢查者等資料不全人口971人；（2）基線長期外出、患嚴重疾病、意識不清、不能或不愿配合人口317人；（3）基線脂肪肝、肝炎病史1 527人；（4）既往飲酒史503 人（飲酒定義為男性每周飲酒量≥140 g，女性≥70 g）。對11 003名研究對象作為研究隊列進行隨訪，同時結合2016—2021年社保及住院信息進一步確認結局信息，排除失訪406人，最終對10 597人進行數據分析，隨訪率為96.3%。

1.2 流行病學調查及實驗室檢查 對所有的受試者進行問卷調查。隨訪問卷調查、臨床檢查、腹部超聲和生化分析由經過培訓的醫生、護士和調查人員在醫院及社區體檢中心面對面進行，同時連續收集2016—2021年的社保信息和住院記錄，確認結局事件。調查內容包括個人資料、疾病史、身高、體質量、腰圍（WC）、臀圍、血壓等。脂肪肝由一位專業超聲診斷醫生通過腹部超聲檢查收集。用歐姆龍電子血壓計（HEM7051）測量收縮壓和舒張壓。取三次測量的平均值，每次測量間隔30 s。所有參與者在采集血液樣本前禁食過夜。所有生化指標均采用石河子大學醫學院第一附屬醫院檢驗科的全自動生化分析儀（Olympus AU 2700；Olympus Diagnostics，Hamburg，Germany）進行測定。

1.3 定義及診斷標準

1.3.1 NAFLD 診斷 參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》［12］，并通過當地醫院醫療記錄、社保信息對結局事件進行確認。具備以下3 項腹部超聲表現中的2項者可判定為彌漫性脂肪肝：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；（2）肝內管道結構顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減［13］。

1.3.2 主要指標的界定 高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，或正在服用抗高血壓藥物［14］。吸煙定義為吸煙總支數超過100支或連續吸煙累計6個月［15］。

1.3.3 計算各項指數 ZJU 指數=BMI（kg/m2）+FPG（mmol/L）+TG（mmol/L）+3×ALT（U/L）/AST（U/L）（+2，如果女性）［9］。甘油三酯葡萄糖乘積指數（TyG）=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］［16］。內 臟 脂 肪 指 數（VAI）（男性）=［WC（cm）/39.68－1.88×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/1.03］×［1.31/HDL－C（mmol/L）］；VAI（女性）=［WC（cm）/36.58－1.89×BMI（kg/m2）］×［TG（mmol/L）/0.81］×［1.52/HDL－C（mmol/L）］［17］。脂質蓄積指數（LAP）（男性）=［WC（cm）－65］×TG（mmol/L）；LAP（女性）=［WC（cm）－58］×TG（mmol/L）［18］。為了避免LAP≤0，當女性WC≤58 cm 時均向上修正為59 cm，在當男性WC≤65 cm時，向上修正為66 cm。肝脂肪變性指數（HSI）=8×ALT/AST+BMI（+2，如果女性；+2，如果糖尿病）［19］。腰圍身高比（WHtR）=WC/身高。

1.4 統計學方法 采用R4.2.0 和SPSS 22.0 軟件進行數據分析。按照基線ZJU 指數的四分位，將研究對象分為四組，比較其基線特征。連續變量采用xˉ±s描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；分類變量采用χ2檢驗。以是否發生NAFLD 為因變量，以不同ZJU指數水平為自變量，采用Cox 回歸模型分析ZJU 指數與NAFLD 發病的關聯。用Kaplan-Meier 法估計各組NAFLD 事件的累積發生率。探究ZJU 指數對NAFLD發病風險的預測價值，采用R 軟件pROC 包計算受試者工作特征曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象 10 597 名研究對象平均年齡為35.71±13.03 歲，其中女性5 312 人，占50.1%；中位隨訪時間為4.92年，NAFLD發病率為9.4%（992/10 597）。年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、ALT、GGT、LDL-C、TG、TC、高血壓和T2DM 患病比例也隨著ZJU 指數升高而增加（P值均＜0.001）（表1）。

表1 新疆維吾爾族ZJU指數四分位數分組人群基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of Xinjiang Uyghur ZJU index quartile group population

2.2 NAFLD 的發病情況 女性NAFLD 發病率（10.1%）高于男性（8.6%），NAFLD 發病率隨年齡增加而升高（表2）。隨訪期間ZJU 指數Q1～Q4 組的NAFLD 發病率逐漸增加，分別為0.9%（24/2 649）、2.6%（70/2 649）、8.3%（220/2 650）和25.6%（678/2 649）（χ2=1 190.359，P＜0.001）。圖1 為按照ZJU 指數四分位數分組，各組累積NAFLD 事件發生率的Kaplan-Meier曲線。

表2 研究人群不同年齡段NAFLD發病率Table 2 The incidence of NAFLD in different age groups

圖1 不同ZJU四分位數分組的NAFLD事件發生率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for cumulative NAFLD event rates by ZJU quartile grouping

2.3 ZJU 指數與NAFLD 發病風險的關聯 調整年齡、性別、高血壓、吸煙、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，與ZJU 指數的Q1組相比，Q2～Q4組NAFLD 發生風險增加，HR（95%CI）值分別為2.55（1.60～4.06）、7.32（4.78～11.20）、21.74（14.32～33.00）（表3）。

表3 新疆維吾爾族ZJU指數與NAFLD發生風險的關聯Table 3 Association of ZJU index with the risk of NAFLD occurrence in Xinjiang Uyghur people

2.4 ZJU 指數對NAFLD 發病風險的預測價值 采用ROC 曲線評價ZJU 指數對NAFLD 發病風險的預測價值，當ZJU 指數值為37.808 時，診斷NFALD 的敏感度為78.6%，特異度為71.7%，ZJU指數的約登指數也顯著高于其他指數，表明ZJU 指數可能具有更好的識別NFALD的能力（表4）。

表4 新疆維吾爾族TyG、LAP、HSI、VAI、ZJU指數對NAFLD發病的預測價值Table 4 Predictive value of TyG， LAP， HSI， VAI， and ZJU indices for the development of NAFLD in Xinjiang Uyghur people

2.5 按性別分析ZJU 指數對NAFLD 的預測準確性表5 顯示了按性別進行亞組分析的結果，ZJU 指數的男性AUC 為0.829（95%CI：0.811～0.848），女性為0.809（95%CI：0.792～0.826）。

表5 TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI、ZJU指數對NAFLD預測準確性的性別差異Table 5 Gender differences in diagnostic accuracy of TyG， LAP， WHtR， HSI， VAI， and ZJU indices for NAFLD

3 討論

本研究探索了新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族人群中ZJU 指數與NAFLD 發病的關聯性，結果顯示，ZJU指數與NAFLD發生風險密切相關，發病風險隨ZJU 指數增大而增加。本研究比較了5 項相關指標對NAFLD的預測價值，ZJU指數鑒別能力強于其他指數。

本研究首次報道了新疆維吾爾自治區農村地區NAFLD的流行情況，其發病率為9.40%（男性8.6%，女性10.1%），女性NAFLD發病率高于男性。Lu等［20］對浙江1 948 人經過8 年的隨訪發現有337 人新發NAFLD，發病率為17.30%。我國廣東省一項507 人的前瞻性隊列研究［21］報道了NAFLD 累積發病率達36.5%（185/507），年發病率為9.1%，女性NAFLD 發病率高于男性（9.7% vs 7.3%，P=0.047）。此外，有研究［22］還報道了烏魯木齊市人群NAFLD 的發病率為28.57%。我國對NAFLD 發病率的研究調查主要集中于高收入及城市地區，偏遠的農村地區人群NAFLD發病情況常常被忽視。本研究發現新疆維吾爾自治區農村地區NAFLD發病率顯著低于城市人群，這可能是由于特殊的飲食文化、總熱量攝入、身體活動、體脂肪分布、社會經濟地位和基因組成的差異。NAFLD 的發生與吸煙、飲酒、飲茶、經常攝入夜宵、喜食肉類、偏高鹽、偏油膩、偏辛辣等飲食生活習慣密切相關［23］。隨著收入水平的升高，NAFLD 患病風險逐漸增加（P＜0.05）［24］。本研究人群地處財力和基礎設施受限的新疆維吾爾自治區偏遠農村地區，經濟發展及教育水平相對落后，居民以農業生產為主，加之長期大量的體力活動可能是導致農村地區NAFLD發病率低于城市的重要原因。

目前，一些新興的人體測量指標報道了其與NAFLD 的患病風險，如LAP、VAI、TyG等。Xu等［25］發現NAFLD 發病風險隨著VAI 水平升高而增高。FLI和HSI 在診斷MAFLD 方面有較好的效能［26-27］。LAP根據TG 和WC 計算，與男性MAFLD 間有極強的關聯性［28］。WHtR 被確定為中國年輕男性MAFLD 的最強預測因子［28］。TyG 指數是一種新興的用FPG 和空腹TG 來評價胰島素抵抗的指標，同時在預測NAFLD 方面也有很好的表現［16，29］。ZJU 指數是一項以BMI、FPG、TG、ALT 及AST 計算轉化得出的新型體質指標，被認為是篩查中國人群NAFLD 的良好指標，也是識別胰島素抵抗的有用指標［30］。而關于ZJU 指數與NAFLD 發病之間的關系鮮有文獻報道。研究［31］顯示FLI、LAP、ZJU 和HSI 在意大利人群中診斷NAFLD 的表現相似。而在北美肥胖女性中，ZJU 指數可比HSI、LAPI、VAI更好地識別的NAFLD［10］。

本研究發現，ZJU 指數高水平組人群發生NAFLD的風險更高。在調整了年齡、性別、高血壓、吸煙、HDL-C、LDL-C、TC、GGT 后，Q4 組發生NAFLD 的風險是Q1 組的21.74 倍。Li 等［32］一項關于28 729 名受試者的大型隊列研究結果發現ZJU指數與中國城市人群脂肪肝發病風險顯著相關，模型調整后Q4 組HR值為9.18。本研究針對新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族人群，發現NAFLD 發病風險與ZJU指數增加密切相關，并隨著ZJU 指數水平的升高而增加，三種模型HR值均顯著升高（P值均＜0.001）。已有研究［33］表明脂肪肝的形成與脂代謝、糖代謝紊亂和脂肪組織功能失調有關。代謝紊亂人群普遍存在ALT 升高［34-35］。NAFLD與MetS各成分關系密切，可被用作非肥胖人群代謝疾病的預測指標［36］。FPG 是NAFLD 獨立危險因素，且與BMI的變化密不可分［37］。ZJU指數包含BMI、FPG、ALT、AST 和TG，這些指標均可以反映肝臟代謝紊亂。因此，ZJU指數反映了脂肪肝的總體狀況。

在本研究中，ZJU 指數識別新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族人群NAFLD 的AUC 為0.816，最佳截斷值為37.808。浙江大學Wang 等［9］一項橫斷面研究發現ZJU 指數能夠識別肝脂肪變性，AUC 為0.896，且使用病理數據進行了驗證。本研究采用前瞻性隊列研究，也表現出較好地識別NAFLD 的能力。現有研究［7-8］指出ZJU 指數在我國西部地區有較強的識別NAFLD 能力（AUC：0.873～0.925）。本研究初步探索了ZJU 指數在新疆維吾爾自治區農村地區的可行性，且在維吾爾族人群中具有良好的適用性，能較TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數更好的識別NAFLD，這可能是由于各指數算法涉及的指標不同，ZJU 指數綜合BMI、FPG、TG、ALT、AST 及性別6個指標，而TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數僅使用WC、BMI、FPG、TG、ALT 和AST其中2～3個指標，因此，ZJU指數可能更全面地反應肝臟的脂質代謝情況。在性別分層分析中，大部分指數對男性的預測效果均優于女性，且ZJU 指數的AUC 高于TyG、LAP、WHtR、HSI、VAI 指數。該結果與Fu 等［10］的研究一致，但與Zhang 等［38］的研究結果不同，這種差異可能是因研究人群地域、民族不同導致。

本研究存在的局限性：首先，診斷NAFLD 是基于腹部超聲，雖然這種方法常用于流行病學調查，但它不是NAFLD 診斷的金標準，也不能區分非酒精性脂肪肝性肝炎和單純性脂肪肝。其次，本研究ZJU 指數的計算僅根據基線時測量的生化指標水平，未考慮可能出現的短期波動。此外，本研究以維吾爾族為研究人群，因此在推廣應用到其他民族時需要謹慎。

綜上，本研究結果顯示ZJU指數是NAFLD發生的預測因子，在識別新疆維吾爾自治區農村地區維吾爾族NAFLD 方面優于其他指數。未來還需采取切實可行的措施降低該人群ZJU 指數水平并進一步評估其在臨床實踐中的作用，為降低新疆維吾爾族NAFLD發生風險提供理論依據。

倫理學聲明：本研究方案于2010年2月3日經由石河子大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：SHZ2010LL01，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭淑霞、彭心宇負責課題設計；程蕭負責資料分析，撰寫論文；楊婧、白蓉、張示杰、張宏偉、吳向未、馬儒林、張向輝、郭恒、王甲嘉參與收集數據，整理數據；彭心宇負責指導撰寫文章并最后定稿。