替羅非班聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的效果觀察

韋日恒 覃海東 韋志祥

廣西壯族自治區(qū)來(lái)賓市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西來(lái)賓 546100

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）屬于常見(jiàn)腦血管疾病的一種，是因一過(guò)性腦供血不足致供血部位發(fā)生局灶腦功能障礙及短暫性神經(jīng)功能缺損，主要是因大腦前循環(huán)系統(tǒng)（頸動(dòng)脈系統(tǒng)）和大腦后循環(huán)系統(tǒng)（椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)）血液供應(yīng)不足所引起。通常本病具有發(fā)病突然、持續(xù)時(shí)間短等特征，多表現(xiàn)出一側(cè)肢體麻木、視野受損、乏力、語(yǔ)言障礙等癥狀，多數(shù)發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，于30 min內(nèi)恢復(fù)正常。TIA容易長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，且發(fā)作次數(shù)越頻繁，引發(fā)腦梗死概率越高[1]。美國(guó)卒中協(xié)會(huì)的指南中提出，TIA患者發(fā)病48 h內(nèi)得到及時(shí)診治，能夠有效降低腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)保障患者生命質(zhì)量及安全發(fā)揮積極作用。腦部缺血引起的神經(jīng)功能障礙具有可逆轉(zhuǎn)性，即使腦缺血癥狀短期發(fā)作對(duì)患者損害較小，但仍需盡早實(shí)施藥物治療，預(yù)防TIA再次發(fā)作，避免神經(jīng)功能不可逆性損傷[2]。因此，尋找一種有效安全的治療計(jì)劃預(yù)防TIA再次發(fā)作的臨床意義重大。阿司匹林為臨床最為基礎(chǔ)的抗血小板藥物，能夠緩解動(dòng)脈粥樣硬化引起的急性腦血管風(fēng)險(xiǎn)。鹽酸替羅非班屬于血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，抗血小板凝聚，臨床研究發(fā)現(xiàn)其用于急性缺血性腦卒中的療效顯著。本研究結(jié)合2019年5月至2021年2月收治80例頻發(fā)大腦前循環(huán)TIA住院患者的臨床資料，分析替羅非班聯(lián)合阿司匹林的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月至2021年2月為來(lái)賓市人民醫(yī)院（本院）80例頻發(fā)大腦前循環(huán)TIA住院患者，按隨機(jī)數(shù)表法規(guī)范化分為對(duì)照組及觀察組。對(duì)照組40例：男23例，女17例；年齡38～75歲，平均（63.64±9.55）歲；TIA平均發(fā)作次數(shù)（4.58±1.02）次/d；發(fā)病至入院時(shí)間1～19 h，平均（10.25±2.14）h。觀察組40例：男25例，女15例；年齡39～73歲，平均（63.32±9.85）歲；TIA平均發(fā)作次數(shù)（4.29±1.13）次/d；發(fā)病至入院時(shí)間1～21 h，平均（10.69±2.55）h。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。本研究在本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后開(kāi)展。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]，患者與TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；②均為大腦前循環(huán)系統(tǒng)、首次發(fā)病入院；③入院前均未服用過(guò)抗凝藥物；④研究開(kāi)展?jié)M足患者知情認(rèn)同及支持的要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要器官功能不全者；②精神及意識(shí)障礙疾病者；③凝血和免疫系統(tǒng)疾病者；④對(duì)本研究涉及用藥禁忌者；⑤入院前腦梗死指征明確者；⑥并發(fā)重大顱腦損害者：⑦近期有抗血小板藥物或溶栓藥物用藥史者。

1.2 方法

兩組均予以常規(guī)吸氧、降壓、調(diào)脂、控制血糖、營(yíng)養(yǎng)支持等措施，指導(dǎo)臥床休息，嚴(yán)格戒煙酒。

對(duì)照組：予以阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg）治療，以1次/d的頻次口服用藥，劑量為100 mg。

觀察組：予以阿司匹林腸溶片（藥物類(lèi)型及用法同對(duì)照組一致）+鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：100 ml∶5 mg），其中12 ml靜脈推注，3 min內(nèi)完成，另88 ml靜脈滴注，以11 ml/h泵注速度用藥，結(jié)合患者具體發(fā)作情況調(diào)節(jié)用藥頻次，待病情恢復(fù)穩(wěn)定后停藥。兩組均持續(xù)用藥10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床總療效判定：治療3 d內(nèi)TIA控制良好，4周內(nèi)未復(fù)發(fā)，為顯效；治療3～7 d內(nèi)TIA控制良好，4周內(nèi)未復(fù)發(fā)，為有效；治療10 d內(nèi)TIA未得到控制，4周內(nèi)復(fù)發(fā)，為無(wú)效[4]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：于治療前后，利用CVA-LH3000A A儀（上海仁和醫(yī)療設(shè)備公司）檢測(cè)患者腦血流動(dòng)力學(xué)，包括最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前后，取患者靜脈血5 ml，利用全自動(dòng)血凝儀實(shí)施檢測(cè)，嚴(yán)格遵照儀器操作說(shuō)明和試劑說(shuō)明進(jìn)行。凝血功能指標(biāo)包括部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplatin time，APTT）、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）；檢測(cè)血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）[5]。④觀察比較兩組住院時(shí)間、住院費(fèi)用。⑤治療完成后對(duì)患者實(shí)施為期1年的隨訪，統(tǒng)計(jì)并比較TIA復(fù)發(fā)及腦梗死發(fā)生率。⑥觀察比較治療中所發(fā)生的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，觀察組最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

組別n最大血流速度（cm/s）最小血流速度（cm/s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組4040.25±6.8542.19±7.221.2320.22118.63±6.2522.17±6.542.4740.015觀察組4040.57±6.9947.68±7.564.367<0.00118.47±6.4925.39±5.984.959<0.001 t值0.2143.4430.1162.382 P值0.830<0.0010.9070.019組別n平均血流速度（cm/s）平均血流量（ml/s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組4036.41±6.2538.87±6.251.7600.0829.74±2.6610.41±2.631.1320.260觀察組4037.18±6.3341.54±5.693.239<0.0019.87±2.4112.11±2.394.173<0.001 t值0.5672.0710.2373.136 P值0.5710.0410.8120.002

2.3 兩組凝血功能指標(biāo)、PECAM-1比較

治療前，兩組凝血功能指標(biāo)、PECAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療后，觀察組PECAM-1水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），兩組APTT、PT、FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組凝血功能指標(biāo)、PECAM-1比較（）

注 APTT：部分凝血活酶時(shí)間；PT：血漿凝血酶原時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；PECAM-1：血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1

組別n APTT（s）PT（s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組4032.88±3.8733.12±3.540.2890.77312.19±1.2412.16±0.350.1470.883觀察組4032.15±3.9433.73±3.081.9980.04912.24±1.3912.25±0.290.0440.964 t值0.8700.8520.1761.298 P值0.3860.3960.8600.197組別n FIB（g/L）PECAM-1（μg/L）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組403.75±0.843.36±0.632.3490.02142.63±5.8863.58±5.9515.839<0.001觀察組403.64±0.873.52±0.420.7850.43442.69±5.7676.34±9.4719.2000.001 t值0.5961.3850.0007.477 P值0.5520.1690.999<0.001

2.4 兩組住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較

觀察組住院時(shí)間、住院費(fèi)用低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較（）

表4 兩組住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較（）

組別n住院時(shí)間（d）住院費(fèi)用（萬(wàn)元）對(duì)照組4016.55±3.522.15±0.33觀察組4010.69±2.581.59±0.21 t值8.8049.388 P值<0.001<0.001

2.5 兩組1年內(nèi)TIA復(fù)發(fā)次數(shù)及腦梗死發(fā)生率比較

觀察組1年內(nèi)TIA復(fù)發(fā)次數(shù)、腦梗死發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組1年內(nèi)TIA復(fù)發(fā)次數(shù)及腦梗死發(fā)生率比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

既往研究發(fā)現(xiàn)，大腦前循環(huán)系統(tǒng)（頸動(dòng)脈系統(tǒng)）TIA占86.4%，使用普通藥物治療的有效率為65.4%，有34.6%的患者發(fā)生腦梗死[6]，具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究學(xué)者指出，其發(fā)生與腦血管病變?cè)斐傻难鲃?dòng)力學(xué)血變化以及血液成分異常密切關(guān)聯(lián)[7]。臨床治療本病現(xiàn)缺乏有效治療方案，疾病復(fù)發(fā)率及腦梗死發(fā)生概率逐年攀升，尚無(wú)確切治療措施以實(shí)現(xiàn)理想的控制效果。

阿司匹林屬于臨床范圍內(nèi)應(yīng)用最廣的抗血小板治療藥物，能夠?qū)ρㄋ蒯尫虐l(fā)揮抑制作用，從而有效調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)，發(fā)揮抑制血小板凝聚的效果，進(jìn)一步緩解TIA癥狀。但阿司匹林用藥作用較為緩慢，需優(yōu)化及加強(qiáng)短期內(nèi)藥物治療效果。研究顯示，TIA發(fā)生與動(dòng)脈血栓形成有關(guān)，而動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵為血小板活化和黏附及凝聚，血小板凝聚與其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體密切關(guān)聯(lián)，應(yīng)用替羅非班能抑制纖維蛋白原與其結(jié)合，對(duì)血小板凝聚過(guò)程加以阻斷，從而實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)缺血癥狀的作用[8-9]。經(jīng)既往研究，應(yīng)用阿司匹林可發(fā)揮改善TIA患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的顯著作用，抑制血栓形成[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P< 0.05），同時(shí)患者治療后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)發(fā)生一定改善，其最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量均高于對(duì)照組（P< 0.05），且住院時(shí)間明顯縮短、住院費(fèi)用顯著下降（P< 0.05）。替羅非班屬于血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠?qū)⒀“迥圩詈笸分苯幼钄啵种蒲“迥郏疫€能改善血管內(nèi)皮受損細(xì)胞，藥物起效快，半衰期短，能夠在短時(shí)間內(nèi)取得顯著療效[11-12]。提示，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班與阿司匹林可發(fā)揮協(xié)同作用，雙重抗栓，且促進(jìn)藥物更快發(fā)揮效用，對(duì)血小板凝聚有效抑制，控制血栓形成，顯著改善腦血流速度，縮短患者住院時(shí)間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[13]。

臨床認(rèn)為T(mén)IA是腦梗死的先兆癥狀，早期治療及預(yù)防是改善患者腦梗死結(jié)局的關(guān)鍵，本研究結(jié)果顯示，觀察組1年內(nèi)TIA復(fù)發(fā)及腦梗死發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P< 0.05）。替羅非班聯(lián)合阿司匹林治療計(jì)劃，能使TIA復(fù)發(fā)頻率在短期內(nèi)得到有效控制，避免腦神經(jīng)功能發(fā)生可逆性損傷，應(yīng)用替羅非班可以顯著改善腦組織缺氧，降低腦部缺血再灌注損傷，有效避免腦梗死發(fā)生，以改善患者預(yù)后[14]。APTT是反映血漿血小板凝固所用時(shí)間，為機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的重要因子。FIB為肝臟合成的一種蛋白質(zhì)，具有凝血功能，為纖維蛋白的前體，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白時(shí)可發(fā)揮止血作用。PT為一項(xiàng)重要的外源性凝血系統(tǒng)指標(biāo)，是缺少血小板血漿中加入鈣離子、組織因子，血液凝固所需時(shí)間[15]。PECAM-1是參與血小板黏附與聚集的重要因子，可發(fā)揮抑制血小板凝聚與腦血栓形成的作用[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PECAM-1水平顯著高于對(duì)照組（P< 0.05）。可見(jiàn)，應(yīng)用替羅非班能夠通過(guò)調(diào)節(jié)PECAM-1水平改善TIA病情，進(jìn)一步說(shuō)明替羅非班聯(lián)合阿司匹林治療方案，相較于阿司匹林單用療效更優(yōu)，且對(duì)凝血功能無(wú)較大影響。此外，評(píng)估用藥安全性，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。表明聯(lián)合應(yīng)用替羅非班治療后不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林合用替羅非班的治療TIA安全性較高[17]。

綜上，治療TIA患者，與單純阿司匹林治療相比，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班治療可取得更為確切的效果，且用藥安全性有保障，有效控制TIA發(fā)生及預(yù)防腦梗死，具有推廣價(jià)值。