烏靈膠囊治療冠心病合并焦慮抑郁的有效性與安全性的meta分析

李本強(qiáng) 洪文妃 林佳虹 謝晉紅 王 勉

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510000；2.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連 116000；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬海南中醫(yī)院老年病科，海南海口 570203

冠狀動脈硬化性心臟病（簡稱冠心病）是指心肌缺血、缺氧而發(fā)生的臨床綜合征，是由于冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化或痙攣而引起血管狹窄甚至堵塞導(dǎo)致的。《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出[1]，目前，中國心血管病患病率仍呈上升趨勢，其病死占城鄉(xiāng)居民總病死原因的首位。焦慮抑郁是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，可顯著增加其發(fā)病率和病死率[2]。現(xiàn)階段，治療合并焦慮抑郁的冠心病患者通常以二級預(yù)防為基礎(chǔ)，采用抗焦慮和抗抑郁藥物的治療方式。但這些藥物有一些不能忽視的不良反應(yīng)，使用不當(dāng)易引起癥狀反復(fù)發(fā)作。近年來，中醫(yī)藥治療該病的臨床研究取得較大進(jìn)展[3]，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥的治療方案療效顯著，且不良反應(yīng)較少。烏靈膠囊是用真菌烏靈菌經(jīng)現(xiàn)代生物技術(shù)提煉而成的純中藥制劑，具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神、益氣養(yǎng)血等功效[4]，多用于治療失眠、焦慮抑郁癥、多種疾病并發(fā)的焦慮抑郁等[5-8]。目前亦有用烏靈膠囊治療冠心病合并焦慮抑郁的臨床研究報(bào)道[9-10]。為闡明烏靈膠囊治療冠心病合并焦慮抑郁的有效性及安全性，本研究對烏靈膠囊治療冠心病合并焦慮抑郁的療效和安全性進(jìn)行meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

本研究通過計(jì)算機(jī)檢索多個數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2022年8月20日有關(guān)烏靈膠囊治療冠心病合并焦慮抑郁的臨床研究報(bào)道。中文檢索詞：烏靈膠囊、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、心肌梗死、焦慮、抑郁。英文檢索詞：Wuling Capsule，coronary heart disease，coronary atherosclerotic heart disease，angina pectoris，anxiety，depression。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：文獻(xiàn)中明確診斷為冠心病合并焦慮和/或抑郁患者。②干預(yù)措施：對照組接受常規(guī)西藥治療或聯(lián)合抗焦慮抑郁藥物治療。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用烏靈膠囊治療。③研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。④結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛緩解作用、心電圖改善作用、不良反應(yīng)、漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評分[11]、焦慮自評量表（anxiety self-rating scale，SAS）評分[12]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)的全文無法獲取；②文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不可用；③非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員根據(jù)事先設(shè)計(jì)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及相關(guān)資料提取。

1.5 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)Cochrane[13]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用 RevMan 5.4軟件進(jìn)行meta分析，量表評分均為計(jì)量資料，采用加權(quán)均方差（mean difference，MD）為效應(yīng)量并計(jì)算其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。有效率為二分類計(jì)數(shù)資料，采用比值比（Odds Ratio，OR）為效應(yīng)量并計(jì)算其95%CI。meta分析中，若I2>50%且P< 0.1，說明研究組間同質(zhì)性較差，可選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，如果不符合這些條件，則可用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。根據(jù)對照組干預(yù)方式、療程的不同進(jìn)行亞組分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

按照文獻(xiàn)檢索策略進(jìn)行檢索，初步檢出60篇文獻(xiàn)，最后剩11篇文獻(xiàn)符合納入研究[9-10，14-22]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價(jià)

共納入11篇文獻(xiàn)，均為中文，其基本特征見表1。納入的11篇文獻(xiàn)中，10篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)，其中5篇[10，14，17，21-22]僅提到隨機(jī)，未具體描述隨機(jī)分組方法，另外5篇文獻(xiàn)[15-16，18-20]具體描述了盲法、隨機(jī)數(shù)表法等方法。余1篇文獻(xiàn)[9]未按照隨機(jī)分類法分類，見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例

2.3 有效性分析

2.3.1 對心絞痛的改善作用 共納入8篇文獻(xiàn)[10，15-20，22]，包括701例患者。結(jié)果表明，治療后觀察組患者的心絞痛總有效率高于對照組及對照亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.34，95%CI（2.78，6.77），P< 0.000 01]，見圖3。

圖3 心絞痛總有效率的meta分析

2.3.2 對心電圖的改善作用 共納入2篇文獻(xiàn)[15，20]，包括221例患者。結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的心電圖總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.65，95%CI（1.31，5.38），P= 0.007]，見圖4。

圖4 心電圖總有效率的meta分析

2.3.3 對焦慮抑郁改善情況 共納入5篇文獻(xiàn)[10，15-16，19，22]，包括397例患者。meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的焦慮抑郁總有效率優(yōu)于對照組（包括對照亞組），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.19，95%CI（4.01，12.90），P< 0.000 01]，見圖5。

圖5 焦慮抑郁總有效率的meta分析

2.3.4 SAS評分 共納入3篇文獻(xiàn)[14-15，21]，包括247例患者。組間具有高異質(zhì)性（I2=92%，P< 0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的SAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.97， 95%CI（-12.09，-1.85），P< 0.000 01]，見圖6。

圖6 SAS評分的meta分析

2.3.5 HAMD評分 共納入4篇文獻(xiàn)[9，16-17，20]，包括434例患者。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，因（I2=98%，P< 0.1）提示組間具有高異質(zhì)性，meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的HAMD評分低于對照組（包括對照亞組），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.89，95%CI（-8.20，-1.59），P< 0.000 01]。見圖7。

圖7 HAMD評分的meta分析

2.4 安全性分析、

共納入的11篇文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)[10，15，17-19，21]報(bào)道不良反應(yīng)。見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

冠心病合并焦慮抑郁是臨床上最常見的雙心疾病，其發(fā)病率高，但是診治率較低[23]，臨床常見的表現(xiàn)為胸悶痛、抑郁、焦慮等。西醫(yī)治療方案較單一，且存在成癮性、安全性、依從性差等問題。中醫(yī)治療以整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)，不僅可以減少西藥帶來的不良反應(yīng)，還可提高療效。

烏靈膠囊治療焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀療效顯著。烏靈膠囊現(xiàn)代藥理研究表明[24-25]，烏靈菌粉改善腦組織對興奮神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的通透性，并激活其受體活性，發(fā)揮抗焦慮抑郁的作用。

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，均為中文，共985例患者。結(jié)果顯示，基礎(chǔ)常規(guī)治療聯(lián)合烏靈膠囊能夠有效提高冠心病合并焦慮抑郁患者的心絞痛、心電圖療效，改善患者焦慮抑郁狀態(tài)、SAS、HAMD，且安全性較好。亞組分析也顯示，與對照亞組比較，聯(lián)合烏靈膠囊治療后均可改善心絞痛、焦慮抑郁狀態(tài)、HAMD評分情況。

本研究存在一定局限性：①納入研究病例隨機(jī)分組、盲法實(shí)施及跟蹤調(diào)查等方面都存在一定問題；②個別結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高；③meta分析存在發(fā)表偏倚，可能對研究結(jié)論產(chǎn)生影響。

綜上所述，烏靈膠囊在臨床治療冠心病合并及焦慮抑郁具有一定的臨床價(jià)值，可作為中西醫(yī)聯(lián)合用藥之一。