卡瑞利珠單抗的超說明書臨床應用及安全性回顧性分析

唐亞娟 孫 濤 張 琰 肖 漢 徐麗婷

1.西安國際醫學中心醫院藥學部，陜西西安 710100；2.空軍軍醫大學第二附屬醫院藥學部，陜西西安 710038

超說明書用藥是指藥物使用的適應證、給藥途徑、給藥劑量、使用人群在藥品監管部門批準的說明書范圍之外[1]。由于藥品說明書的更新往往滯后于臨床實踐，這使超說明書用藥在臨床實踐中較為常見[2]。但因超說明書用藥結果的不確定性[3]，具有一定的風險。為保障超說明書用藥的合法性，《中華人民共和國醫師法》將其寫入法條[4]。

免疫檢查點抑制劑已成為腫瘤治療的焦點[5-6]。卡瑞利珠單抗可阻斷程序性死亡受體1，重新激活T細胞，進而產生抗腫瘤效應[7-8]。但其上市時間較短，高級別的循證證據未能及時在說明書中體現，使得該藥在臨床實踐中存在超說明書用藥現象，而缺乏系統研究。本研究對該藥的超說明書使用情況進行回顧性分析，為安全使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從西安國際醫學中心醫院醫院信息系統中調取2020年1月至2021年12月使用卡瑞利珠單抗的晚期腫瘤住院患者的病歷，從中提取患者的性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、腫瘤類型、美國東部腫瘤協作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）評分等一般情況。本研究經相關醫學倫理委員會審批（倫理審批編號：2021103）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者；③ECOG PS評分為0～2分；④有卡瑞利珠單抗使用史；⑤有定期評估安全指標的相關實驗室檢驗結果。排除標準：①合并其他原發惡性腫瘤；②初始用藥前實驗室檢驗指標異常。

1.3 觀察指標及評價標準

①超說明書使用情況分析。判斷標準：依據《注射用卡瑞利珠單抗說明書》（修訂日期：2021年9月13日），從適應證、適用人群、給藥劑量、溶解媒介、給藥途徑和禁忌證等方面進行判斷[9]。均符合該藥說明書的被判定為按說明書使用，與上述任何不符合的判定為超說明書用藥。②藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）的分析和評價。通過查閱病歷、實驗室檢驗結果、監測隨訪、檢索醫院藥品不良反應監測管理系統等相關記錄發現ADR。依據國家藥品不良反應監測中心制定的相關性評價標準，對ADR與卡瑞利珠單抗的關聯性進行評價[10]。評價為“可能”及以上的ADR被納入研究。依據常見不良事件評價標準5.0版對ADR進行判定和分級[11]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，非正態分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

最終納入250例患者病歷，其中148例存在超說明書使用卡瑞利珠單抗現象，其使用率為59.20%。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），但超說明書使用組中非小細胞肺癌和胃癌的患者構成比更高，而食管癌、肝癌和鼻咽癌構成比更低，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 超說明書使用類型分析

超說明書使用該藥的類型均為超適應證使用，占比為100.00%。

2.3 兩組患者相關不良反應發生概況與關聯性評價

超說明書使用組69例患者發生“很可能”ADR 13例次，“可能”ADR 104例次，按例數計算ADR發生率為46.62%（69/148）；按說明書使用組46例患者發生“很可能”ADR 9例次，“可能”ADR 69例次，按例數計算ADR發生率為45.10%（46/102）（χ2=0.056，P=0.812）。而兩組患者ADR例次的發生率分別比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表2。

表2 兩組患者ADR發生概況比較

2.4 兩組患者ADR臨床表現比較

與按說明書使用組比較，超說明書使用組反應性皮膚毛細血管增生癥、全身乏力的發生率更高，但甲狀腺功能減退的發生率更低，差異有統計學意義（P< 0.05）；而其他具有可比性的不同類型的ADR發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表3。

表3 兩組患者ADR臨床表現比較

2.5 兩組患者ADR發生時間比較

超說明書與按說明書使用該藥后整體ADR發生時間分別為[6.00（3.00，9.00）]周和[6.00（3.00，9.00）]周，差異無統計學意義（Z=-1.339，P=0.181），并且超說明書使用對具有可比性的不同ADR的發生時間也無顯著性影響（P> 0.05），見表4。

表4 ADR發生時間

2.6 兩組患者治療方案調整及相關ADR轉歸比較

兩組患者因發生嚴重的ADR需要暫時和永久停藥的發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05），見表5。超說明書使用組僅有1例患者因心率過緩經過治療后無顯著改善，但無致死病例，其ADR治愈和好轉率為99.15%（116/117）；而按說明書使用組患者發生的ADR均治愈或好轉，其治愈和好轉率為100.00%（102/102），差異無統計學意義（χ2=0.876，P=0.349）。

3 討論

藥品說明書更新滯后與臨床需求之間矛盾的不斷加深，使得超說明用藥在臨床實踐中不可避免。卡瑞利珠單抗上市時間較短[7]，由于相關指南的推薦，在臨床實踐中該藥存在超說明書使用狀況[12]，但缺乏系統性研究。本研究首次探討了該藥在實際臨床使用中的超說明書使用情況及其安全性。

3.1 超說明書用藥情況

抗腫瘤藥物的超說明書使用在臨床實踐中最為常見，其類型也較多[13]。本研究發現該藥的超說明書使用率為59.20%，與其他抗腫瘤藥物的超說用書使用率基本一致[14]，因此該藥的超適應證使用在臨床實踐中較常見，進一步對其超說明書使用的類型進行分析發現均為超適應證使用。這與相關指南僅推薦該藥治療癌種的拓展有關[15]。

3.2 超說明書使用對ADR發生率和發生時間的影響

兩組患者各級ADR發生率分別比較，差異無統計學意義（P> 0.05），這可能與本研究涉及的超說明書用藥的類型僅為超適應證使用，而這對該藥的藥物代謝動力學無顯著影響有關，但仍需進一步研究。

本研究發現超說明書使用該藥誘導的ADR涉及多個系統，最常見的ADR與前期報道的發生率基本一致[9，16]。但超說明書使用的患者反應性皮膚毛細血管增生癥、全身乏力的發生率更高（P< 0.05），而甲狀腺功能減退的發生率更低（P< 0.05）。這種差異可能源于治療的腫瘤類型的不同，與前期研究報道相一致[17]，但其機制需要進一步研究。此外，超說明書使用該藥對ADR發生時間影響無統計學意義（P> 0.05）。

3.3 超說明書使用對治療方案調整和轉歸影響

治療方案的調整是應對嚴重ADR的關鍵，也是影響預后的重要因素[9]。本研究兩組患者的停用率比較，差異無統計學意義（P> 0.05），該結果提示超說明書使用對治療方案的調整無顯著性影響。

ADR轉歸是評價藥物安全性的重要因素之一。兩組患者ADR的治愈或好轉率比較，差異無統計學意義（P> 0.05），提示超說明書使用該藥的安全風險未見顯著增加。這與前期研究報道絕大部分超說明用藥是安全的相一致[18]。

3.4 超說明書用藥的管理策略

醫院應對超說明書用藥進行嚴格管理，建立超說明書用藥評價體系和管理制度，明確超說明書用藥使用的條件、循證醫學證據分級標準、申請流程等[3，19]。西安國際醫學中心醫院已建立超說明書用藥管理制度，對包括本研究在內的超說明書用藥規范管理。

綜上所述，超說明書使用卡瑞利珠單抗的風險未見顯著增加。但由于超說明書帶來的風險依然存在，因此在臨床實踐中應該嚴格遵循各個醫院超說明用藥使用的相關規定，以保證患者的用藥安全性。