建設(shè)頭痛防控基地及體系提升精準(zhǔn)診斷與規(guī)范治療水平
——專(zhuān)訪解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部主任、主任醫(yī)師于生元

文/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》特約撰稿 劉 勇

頭痛是一種患病率高且負(fù)擔(dān)較重的疾病之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。但是一直以來(lái)，頭痛在我國(guó)受重視的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，存在頭痛診斷正確率偏低、治療不規(guī)范的問(wèn)題，大眾也缺乏獲取相關(guān)知識(shí)的有效途徑。

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部主任、主任醫(yī)師于生元是我國(guó)率先研究頭痛疾病的神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家之一。從醫(yī)三十余年來(lái)，他一直致力于頭痛疾病的研究。于生元認(rèn)為，提高頭痛的正確診斷率和規(guī)范診療首先應(yīng)當(dāng)在全國(guó)建立有效的防控體系，培養(yǎng)專(zhuān)業(yè)治療人才，大力普及患者教育，讓大多數(shù)頭痛患者在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)得到正確診斷和規(guī)范化治療。

偏頭痛是一種腦功能障礙性疾病

頭痛分為繼發(fā)性與原發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。繼發(fā)性頭痛是與另外一種能夠引起頭痛的疾病有密切關(guān)系的頭痛，如腦腫瘤、腦出血、腦膜炎等疾病引起的頭痛。原發(fā)性頭痛是非繼發(fā)因素造成的頭痛，90%的頭痛都屬于原發(fā)性頭痛，包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等。

2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查顯示，偏頭痛已經(jīng)成為世界排名第2的失能性疾病，按傷殘損失健康生命年（years lived with disability，YLDs）計(jì)算，患者年齡50歲以下的所有疾病中，偏頭痛排在第一位。

近年來(lái)，原發(fā)性頭痛發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)。2008年，在WHO的支持下，于生元團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了頭痛流行病學(xué)入戶(hù)調(diào)查，結(jié)果顯示當(dāng)時(shí)我國(guó)原發(fā)性頭痛患病率為23.8%，其中偏頭痛年發(fā)病率為29.3%，女性與男性的比例為2.1∶1。頭痛患者以青壯年為主，兩個(gè)患病高峰分別為20和40歲。

于生元表示，年輕頭痛患者多的原因可能與生理和誘發(fā)因素有關(guān)。以偏頭痛為例，女性主要與激素水平有關(guān)，生育期女性的頭痛會(huì)增加，之后減輕。頭痛的誘發(fā)因素較多，工作中的勞累、壓力、睡眠不足都可能誘發(fā)頭痛，退休后誘因減少，頭痛的發(fā)病率也相應(yīng)減少。

盡管距上次流行病學(xué)調(diào)查時(shí)隔十余年，缺乏最新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但于生元參考國(guó)際數(shù)據(jù)以及考慮到當(dāng)前生活壓力不斷加大，睡眠障礙普遍的情況下，我國(guó)頭痛的發(fā)病率可能出現(xiàn)上升趨勢(shì)。

對(duì)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，于生元表示：“偏頭痛是一種腦功能障礙性疾病。過(guò)去一直認(rèn)為偏頭痛的發(fā)病原因可能是腦血管異常，但是頭痛患者的血管造影和血管核磁檢查可能正常。我們研究認(rèn)為，頭痛可能由大腦皮層功能異?；蛘麄€(gè)腦部功能異常引起的。如現(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為偏頭痛的啟動(dòng)可能和下丘腦功能紊亂有關(guān)。盡管目前尚未完全清楚，但是這仍是頭痛發(fā)病機(jī)制研究取得的重大進(jìn)展。”

建立有效的頭痛治療防控體系

目前我國(guó)存在頭痛診斷正確率偏低，治療不規(guī)范的問(wèn)題。2008年于生元團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的流行學(xué)調(diào)查顯示，偏頭痛診斷的正確率僅為13.8%，經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，于生元團(tuán)隊(duì)對(duì)原有患者進(jìn)行了重新電話(huà)隨訪，正確率提高到20%以上，但仍有很大改進(jìn)空間。

于生元表示：“頭痛正確診斷的關(guān)鍵在于界定繼發(fā)性頭痛和原發(fā)性頭痛，找出引起頭痛的原因，排除某些疾病，其余按照原發(fā)性頭痛治療指南對(duì)照進(jìn)行規(guī)范化治療。但是，現(xiàn)在神經(jīng)科醫(yī)生能夠真正做到規(guī)范診療的并不多。對(duì)頭痛的科普宣傳也存在問(wèn)題。普通人對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)知度比較低，接受正規(guī)治療的頭痛患者不足50%?！?/p>

于生元認(rèn)為，提高頭痛的正確診斷率和規(guī)范診療首先應(yīng)當(dāng)建立有效的防控體系。

WHO非傳染性疾病部門(mén)曾提出減輕頭痛負(fù)擔(dān)的目標(biāo)之一是讓90%的頭痛患者在基層醫(yī)療單位得到正確診斷和規(guī)范化治療。于生元表示，我國(guó)人口基數(shù)大，頭痛患病率高，我們希望盡量在基層解決大部分頭痛患者的治療，少數(shù)難治的患者到大醫(yī)院就診，這樣才能真正解決頭痛治療的問(wèn)題。

為此，在中國(guó)研究型醫(yī)學(xué)會(huì)和中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)的支持下，由于生元牽頭建立了中國(guó)頭痛防控基地及體系，在全國(guó)多個(gè)省市設(shè)立頭痛中心和頭痛門(mén)診百余家，旨在進(jìn)一步規(guī)范和提高頭痛診斷與治療水平、促進(jìn)頭痛人才培養(yǎng)、健全我國(guó)的頭痛醫(yī)療服務(wù)體系、改善頭痛患者生活質(zhì)量、有效降低頭痛疾病負(fù)擔(dān)。

于生元團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)CDSS，繼CDSS1.0之后今年正式發(fā)布升級(jí)版CDSS2.0。CDSS2.0用于繼發(fā)性頭痛篩查和各種原發(fā)性頭痛的臨床輔助診斷以及患者自我篩查。患者通過(guò)微信端問(wèn)診機(jī)器人輸入主訴信息，系統(tǒng)即可將信息同步到醫(yī)生端，并給出AI輔助診斷參考建議。

于生元認(rèn)為：“頭痛的診療，詢(xún)問(wèn)病史很重要。在充分詢(xún)問(wèn)、分析病史的前提下，頭痛的正確診斷并不難。CDSS2.0高效整合患者信息，減少醫(yī)生門(mén)診問(wèn)診時(shí)間，大大提高了醫(yī)患溝通效率。在充分詢(xún)問(wèn)病史的基礎(chǔ)上，CDSS2.0的頭痛診斷準(zhǔn)確率達(dá)到90%以上，而患者填寫(xiě)病史時(shí)間平均為9分鐘?！?/p>

于生元表示，通過(guò)CT查體的陽(yáng)性率與系統(tǒng)篩選出的原發(fā)性頭痛患者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，系統(tǒng)的判斷相當(dāng)準(zhǔn)確。頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)提高了正確診斷率，在保證患者合理診療的前提下，降低了醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)省醫(yī)患時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

目前頭痛診療存在兩種不正確的傾向，一是簡(jiǎn)單使用止痛藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，有一部分患者出現(xiàn)服用止痛藥物過(guò)量的頭痛。另一種則是開(kāi)很多藥，做大量檢查，卻無(wú)法取得成果，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。我們希望通過(guò)頭痛輔助診療決策支持系統(tǒng)將這筆費(fèi)用節(jié)省下來(lái)，切實(shí)地用到患者的治療上。

CGRP靶向藥物開(kāi)辟偏頭痛治療新時(shí)代

降血鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）在治療偏頭痛方面被認(rèn)為是一個(gè)革命性的進(jìn)步。

傳統(tǒng)的治療偏頭痛藥物包括非甾體抗炎藥、曲坦類(lèi)和麥角胺類(lèi)。預(yù)防性治療藥物有鈣通道阻滯劑、β受體拮抗劑和抗抑郁藥。CGRP靶向藥物是繼麥角胺和曲坦類(lèi)藥物后具有突破性意義的一類(lèi)偏頭痛新藥，開(kāi)辟了偏頭痛治療新時(shí)代。

研究發(fā)現(xiàn)CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學(xué)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中的表達(dá)，在偏頭痛發(fā)作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度呈正相關(guān)，抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性可以緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作?；诖藢?duì)CGRP進(jìn)行靶向研究，主要為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。

于生元認(rèn)為，CGRP是人類(lèi)首次主動(dòng)對(duì)頭痛發(fā)起進(jìn)攻。傳統(tǒng)治療頭痛的藥物如麥角胺咖啡因是先發(fā)現(xiàn)其作用再研究機(jī)制，而CGRP是從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到機(jī)制研究再到藥物研制，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵分子CGRP，并針對(duì)CGRP研制受體拮抗劑和根據(jù)受體制備的單克隆抗體。

目前已通過(guò)偏頭痛的臨床模型發(fā)現(xiàn)的與發(fā)生偏頭痛相關(guān)的信號(hào)分子包括降血鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽38（PACAP-38）和一氧化氮（NO），研究證明偏頭痛患者暴露于這些分子后會(huì)出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，但健康人僅報(bào)道輕度頭痛或無(wú)頭痛。

瑞美吉泮（Rimegepant）是第一個(gè)可同時(shí)用于偏頭痛急性治療和預(yù)防性治療的CGRP受體拮抗劑。近日，于生元團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，聯(lián)合中韓兩國(guó)86家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同開(kāi)展的國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)BHV3000-310研究結(jié)果發(fā)表,該研究觀察其急性期瑞美吉泮治療偏頭痛的療效及安全性。結(jié)果顯示，瑞美吉泮用于治療偏頭痛急性發(fā)作，可顯著增加服藥后2小時(shí)消除疼痛和偏頭痛最困擾的相關(guān)癥狀（MBS）患者比例，并促進(jìn)功能障礙恢復(fù)，起效迅速療效持久。該研究首次在亞洲人群觀察小分子CGRP受體拮抗劑對(duì)偏頭痛急性期治療的療效，也是中國(guó)自2008年以來(lái)規(guī)模最大的偏頭痛急性期治療的RCT研究。

于生元表示，相對(duì)于傳統(tǒng)頭痛藥物，CGRP是革命性的，臨床顯示其有效率約為60%。曲坦類(lèi)藥物反復(fù)使用可能導(dǎo)致藥物過(guò)量性頭痛，CGRP沒(méi)有這樣的問(wèn)題。不過(guò)，CGRP靶向藥雖然效果不錯(cuò)但未來(lái)仍有提升空間，需要解決的問(wèn)題是篩選患者，提高用藥的針對(duì)性，節(jié)省費(fèi)用。

目前，已有4種CGRP單克隆抗體在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被證明具有療效和安全性，并已被批準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛，其分別是瑞瑪奈珠單抗（Fremanezumab）、依瑞奈尤單抗（Erenumab）、伽奈珠單抗（Galcanezumab）和艾普奈珠單抗（Eptinezumab）。

談及未來(lái)偏頭痛靶向療法的發(fā)展方向，于生元認(rèn)為：“研究顯示，靜脈輸入ATP敏感性鉀（KATP）通道開(kāi)放劑拉馬克啉后，100%誘發(fā)了偏頭痛，鉀通道對(duì)傷害性信息傳遞的調(diào)節(jié)可能是偏頭痛發(fā)生的最后共同通路。因此，相關(guān)研究在未來(lái)偏頭痛的治療上應(yīng)該會(huì)有所作為?！?/p>

此外，于生元及團(tuán)隊(duì)正在研究微生態(tài)腸道菌群在偏頭痛中的確切機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)微生態(tài)腸道菌群與偏頭痛存在一定相互作用，未來(lái)將會(huì)進(jìn)一步研究腸道微生物群用于干預(yù)偏頭痛的新療法。