液體活檢，非侵入性癌癥檢測

■傅青

《英國醫學雜志》腫瘤學最近發表的一項研究表明，過去30 年來，全球范圍內50 歲以下人群的新發癌癥病例增加了79%，令人震驚。癌癥不僅成為人類健康的嚴重威脅，也給國家及個人帶來了巨大的經濟負擔。癌癥的早期診斷是提高患者5 年生存期的最重要因素。目前，組織活檢是診斷癌癥的“金標準”。組織活檢就是從可能存在癌癥的組織中取出少量樣本，并在顯微鏡下進行研究，以便進一步分析。組織活檢可以提供可靠的結果，但仍然存在一些限制，如所需的時間、可行性和成本。

液體活檢是近年來開始發展的新型癌癥檢測技術，即通過采集患者血液、尿液、胸腔積液、腦脊液、唾液或膽汁等體液，檢測其中包含的癌癥生物標志物。腫瘤細胞在發生凋亡或轉移等過程中會將與腫瘤相關的信息如DNA/RNA 等小分子物質釋放到體液系統中，通過檢測這些標志性分子，可以發現腫瘤的早期發生/復發、輔助診斷分型及治療方案調整等。目前，基于血液的液體活檢是最主要的研究方向，主要檢測血液中游離的循環腫瘤DNA（ctDNA）、循環腫瘤細胞（CTC）和外泌體（Exosome）。

相比傳統組織活檢，液體活檢的優勢主要為：

1.無創

組織活檢通常需要外科手段進行組織的獲取，在獲取組織的同時，可能存在出血、疼痛、感染、腫瘤播散等風險。另外，對于有些位置較為特殊或者不能耐受的患者，組織活檢風險更大。相比于組織活檢，液體活檢最顯而易見的優勢就是無創，可操作性強，痛苦小，患者接受度更高。

2.發現臨床手段無法檢測到的腫瘤信息

組織活檢主要依賴于影像學檢查，在腫瘤早期或術后無瘤期間，影像學上無占位效應。但血液或其他體液中卻可能存在一些腫瘤相關信息，例如腫瘤細胞釋放的DNA 片段或外泌體等，通過液體活檢可以實現腫瘤早期篩查以及術后的復發風險預測等。

3.液體活檢的實時效應

液體活檢標志物的半衰期很短，時效性較強。有研究表明ctDNA 的半衰期僅不足2 小時，這使得其可以精確反映腫瘤實時信息，達到指導用藥、療效和耐藥監測等目的。有研究顯示，液體活檢的平均耗時為3～5 天，組織活檢為15 天，這表明液體活檢可以更早地為臨床提供有效的信息。

4.實現動態監測

液體活檢由于其靈活無創的特點，可重復性強，故可以實現對于復發、療效或耐藥的動態監測。影像學的提示往往會滯后，并且僅能顯示腫瘤形態的變化，對于腫瘤內部如不同亞克隆間的消長無法分析，而且頻繁的檢測也有輻射帶來的危害。

5.克服腫瘤異質性

由于腫瘤的異質性較強，不同個體的腫瘤、同一個體不同部位的腫瘤，同一部位的不同亞克隆組織，同一亞克隆的不同細胞，其中的遺傳信息都是不盡相同的。傳統的組織活檢是取病變組織的一部分做檢測，存在局限性。液體活檢取自全身的循環DNA分子，理論上更全面，異質性偏差更低。如果結合組織活檢和液體活檢，則可進一步提高陽性率，使更多患者獲益。

以CTC 檢測為例：CTC 是指在原發性或轉移性腫瘤形成或發展過程中，因自發脫落或診療操作由腫瘤灶進入外周循環的腫瘤細胞，常被比作腫瘤的“種子”。以往循環系統中的CTC 主要用來預測腫瘤的轉移，近年研究證實，早期癌癥患者外周血中同樣存在CTC。因此CTC 也可用于早期診斷，尤其在診斷甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌中有很高的準確性，與TNM 分期、BCLC 分期、血管侵犯、門靜脈癌栓、癌灶大小、癌灶數量、血清AFP 水平顯著相關。一項前瞻性研究發現，112 例術前CTC 檢出率高的已接受癌灶切除術的肝癌患者中有101 例(90.18%)呈CTC 陽性，12 例乙型肝炎病毒（HBV）患者中2例存在少量CTC，在隨訪的5 個月內均經CT/MRI 檢測到小肝癌，說明對于肝癌高風險的患者，CTC 異常可能先于影像學改變，并可能成為在極早期檢測出肝癌的重要手段。

目前，液體活檢基因組具有一定的不穩定性，并且檢測成本較高，也缺乏大規模的驗證性臨床研究。然而，隨著技術的不斷研發，液體活檢將取得更快的進展。這將為腫瘤的精準診療開辟新路徑，為患者提供更準確、個體化的治療方案。