晚期胃癌HER2 表達(dá)與MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)相關(guān)性分析

陳 龍（通訊作者），葉 薇，王 康，陳文堅(jiān)

（韶關(guān)市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 512000）

胃癌是全球第五大最常見的癌癥，也是第三大癌癥死亡原因［1］。我國是胃癌高發(fā)國家，發(fā)病率占全球43.9%。由于不良生活習(xí)慣（高鹽飲食、食用亞硝酸鹽過多食物、長(zhǎng)期飲食不規(guī)律）、工作壓力增大、幽門螺桿菌的感染、吸煙、飲酒、過度肥胖以及缺乏癌癥早期篩查的觀念等原因［2-4］，臨床上多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已處于晚期，即臨床Ⅳ期［5］。ToGA 研究［6］證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療可使人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）陽性晚期胃癌患者總生存期（overall survival，OS）超過1 年，客觀緩解率（objective response Rate，ORR）從34.5% 提高到47.3%，成為胃癌靶向治療的里程碑，使得胃癌從傳統(tǒng)治療邁入分子靶向治療新時(shí)代。目前，胃鏡檢查或肝臟活檢，被認(rèn)為是鑒別晚期胃癌中HER2 表達(dá)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)［7］。但取樣錯(cuò)誤、樣本量小、等待免疫組織化學(xué)結(jié)果時(shí)間長(zhǎng)以及活檢相關(guān)的并發(fā)癥而產(chǎn)生的局限性仍然存在。多層螺旋CT（multi-spiral computed tomography，MSCT）是評(píng)估胃癌范圍和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一種重要手段。本研究探討晚期胃癌HER2 表達(dá)與MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)的相關(guān)性關(guān)系，從而為晚期胃癌HER2 表達(dá)的診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017 年6 月至2021 年12 月晚期胃癌患者臨床資料并最終納入患者62 例，其中男性36例，女性26 例，年齡39-85 歲，中位年齡65 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①伴有不可切除的局部進(jìn)展期胃癌（IVa期）和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌（IVb 期）的組織病理學(xué)或影像學(xué)表現(xiàn)；②具有符合診斷CT 圖像；③經(jīng)免疫組化染色HER2 表達(dá)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①增強(qiáng)CT 檢查前已經(jīng)接受過治療的患者；②無HER2 檢測(cè)結(jié)果；③質(zhì)量不符診斷要求的CT 圖像。所有患者在接受MSCT 檢查前均已進(jìn)行宣教并簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 HER2 胃癌的檢測(cè)方法

根據(jù)2016 年胃癌HER2 檢測(cè)指南判斷及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，采用免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry，IHC），熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH），IHC 結(jié)果為3+則確診為HER2陽性，若結(jié)果為2+則需要進(jìn)一步行原位雜交技術(shù)，即免疫結(jié)果為2+并FISH 陽性患者則確診為HER2陽性，IHC 結(jié)果為0 或+則確診為HER2 陰性［7］。由2 名高年資病理醫(yī)師獨(dú)立復(fù)閱病理切片。

1.2.2 CT 檢查方法

采用德國西門子公司Siemens Somatom Definition 128 層螺旋CT 掃描，患者禁食6-8 小時(shí)，檢查前飲用溫水500-800ml，并對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。行仰臥位腹部平掃及增強(qiáng)三期。掃描管電壓120kV，自動(dòng)管電流調(diào)制，螺距0.6，重建層厚、層間距均為1mm。增強(qiáng)CT 檢查時(shí)，碘帕醇造影劑加溫至37℃，使用Medrad Stellant 高壓注射器以3.0mL/s 速率注射，劑量1.5ml/kg 碘帕醇（300mgI/mL）造影劑；應(yīng)用對(duì)比劑自動(dòng)跟蹤觸發(fā)技術(shù)，動(dòng)脈期監(jiān)測(cè)降主動(dòng)脈動(dòng)脈期CT 值升至120HU 后6s 掃描，門靜脈期于動(dòng)脈期后30s 掃描，延遲期為150s。所有圖像資料均傳送至syngo.via 工作站進(jìn)行分析處理，對(duì)病灶進(jìn)行多平面重建（multi-planar reconstruction，MPR），圖像再傳至圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and commubnication system，PACS）。

1.3 CT 圖像特征分析

所有CT 圖像經(jīng)PACS 略去患者信息標(biāo)志。由2 位醫(yī)學(xué)影像科高年資CT 醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立盲法閱片，觀察并記錄腫瘤位置、大小、厚度、邊緣、強(qiáng)化程度、強(qiáng)化模式、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，作出全面分析和診斷，如果意見不一致時(shí)，則邀請(qǐng)更高職稱醫(yī)師分析討論達(dá)成共識(shí)。腫瘤強(qiáng)化程度標(biāo)準(zhǔn)：輕度強(qiáng)化（CT 增強(qiáng)絕對(duì)值增加10-30Hu），明顯強(qiáng)化（CT 增強(qiáng)絕對(duì)值增加40Hu 以上）。強(qiáng)化方式標(biāo)準(zhǔn)：測(cè)量腫瘤內(nèi)同期強(qiáng)化最明顯、最不明顯的區(qū)域分別測(cè)量CT 值差值，均勻強(qiáng)化（差值＜10Hu），不均勻強(qiáng)化（差值≥10Hu）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)UICC/AJCC 第八版分期結(jié)合日本胃癌的分類標(biāo)準(zhǔn)，將短徑≥10mm 類圓形腫大淋巴結(jié)、短長(zhǎng)徑比＞0.7、形態(tài)不規(guī)則、病灶周圍有一簇≥3 個(gè)淋巴結(jié)，或有壞死灶的淋巴結(jié)、高強(qiáng)化或強(qiáng)化不均作為判斷轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)。日本胃癌協(xié)會(huì)將淋巴結(jié)分為23 組，其中No.1-No.12 和No.14v 淋巴結(jié)定義為區(qū)域淋巴結(jié)，余組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)診斷為M［8-9］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包分析，用Kappa 一致性檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)2 位CT 醫(yī)師診斷的一致性。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)比較組間數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以HER2 表達(dá)陽性或陰性為因變量，以兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的征象為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析確定陽性組與陰性組的重要CT 特征。結(jié)果以O(shè)R 值及其95% 置信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期胃癌HER2 表達(dá)情況與臨床病理特征的相關(guān)性

HER2 陰性組47 例（75.8%）、HER2 陽性組15例（24.2%）。發(fā)病年齡＜60 歲21 例、≥60 歲41 例，男36 例、女26 例；分化程度：中/高分化15 例、低分化/未分化47 例；Lauren 分型：腸型19 例、彌漫型/混合型43 例。兩組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，患者的年齡（χ2=0.003，P=0.960）、性別（χ2=0.030，P=0.861）、分化程度（χ2=0.008，P=0.929）、Lauren 分型（χ2=0.004，P=0.950）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 HER2 陰性組和陽性組晚期胃癌患者的臨床病理特點(diǎn)比較

2.2 晚期胃癌HER2 表達(dá)情況與MSCT 多參數(shù)影像表現(xiàn)相關(guān)性

患者的多參數(shù)MSCT 影像表現(xiàn)特征方面，2 位CT 醫(yī)師分別測(cè)量62 例胃癌病變的大小、厚度、CT增強(qiáng)絕對(duì)值，ICC 均＞0.75，一致性較高。腫瘤部位：胃食管交界部3 例、胃部59 例，腫瘤厚度＜15mm 17例、≥15mm 45 例，腫瘤大小＜50mm 22 例、≥50mm 40例。強(qiáng)化方式：均勻強(qiáng)化38 例、不均勻強(qiáng)化24 例。強(qiáng)化程度：輕度強(qiáng)化26 例、明顯強(qiáng)化26 例。是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移47 例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。是否肝轉(zhuǎn)移：有肝轉(zhuǎn)移20 例、無肝轉(zhuǎn)移42 例。是否腹膜轉(zhuǎn)移：有腹膜轉(zhuǎn)移28 例、無腹膜轉(zhuǎn)移34例。兩組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，胃癌病變影像特征的部位（P=1.000），厚度（χ2=0.000，P=1.000），大小（χ2=1.081，P=0.298），強(qiáng)化方式（χ2=0.014，P=0.906），是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（χ2=0.008，P=0.929）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而強(qiáng)化程度（χ2=3.910，P=0.048）、是否肝轉(zhuǎn)移（χ2=4.022，P=0.045）、是否腹膜轉(zhuǎn)移（χ2=5.058，P=0.025）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

圖1-4 HER2 陰性胃癌并腹膜轉(zhuǎn)移（男，80 歲）

圖5-8 HER2 陽性胃癌并肝轉(zhuǎn)移（女，54 歲）

表2 HER2 陰性組和陽性組晚期胃癌患者的MSCT 影像特征比較［例（%）］

2.3 預(yù)測(cè)HER2 陽性胃癌的獨(dú)立因素經(jīng)多因素Logistic 回歸分析

腫瘤明顯強(qiáng)化（優(yōu)勢(shì)比［OR］=8.214，P＜0.05）和存在肝轉(zhuǎn)移（優(yōu)勢(shì)比［OR］=6.244，P＜0.05）是預(yù)測(cè)晚期胃癌HER2 陽性的獨(dú)立因素，見表3。

表3 HER2 陽性組晚期胃癌CT 特征的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

HER2 蛋白是一個(gè)酪氨酸激酶，表達(dá)于多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌［10］。正常細(xì)胞含有大約2 萬個(gè)HER2 的受體，而一些腫瘤細(xì)胞卻包含有超過200 萬（大于100 倍）的HER2受體，這種現(xiàn)象稱為HER2 受體的過度表達(dá)。HER2 過表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，使腫瘤細(xì)胞迅速增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［11］。晚期胃癌HER2 陽性組病灶在不同的研究中，8%～53% 的胃癌患者已被證實(shí)存在HER2 基因擴(kuò)增或過表達(dá)［12-15］。不同HER2 表達(dá)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞不同的生物學(xué)行為，有研究表明晚期胃癌HER2 陽性患者的預(yù)后較差，但ToGA 研究［6］的成功說明了晚期胃癌個(gè)體化靶向治療的發(fā)展前景，結(jié)果證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可使HER2 陽性晚期胃癌患者OS 延長(zhǎng)至16 個(gè)月。基于DESTINY-Gastric 01研究［16］，2022 年美國FDA 批準(zhǔn)T-DXd 治療HER2陽性晚期胃癌后線治療新方案。HER2 陽性胃癌是一類具有特定遺傳學(xué)改變特征的疾病。對(duì)于HER2陽性晚期胃癌患者一線治療的首選是通過HER2靶向治療，抑制HER2 通路，能明顯延長(zhǎng)HER2 陽性晚期胃癌總生存期。因此，準(zhǔn)確識(shí)別HER2 表達(dá)情況在胃癌的治療中至關(guān)重要。

《胃癌HER2 檢測(cè)指南2016》《胃癌診療指南（2022 年版）》［7，17］指出，所有胃癌患者都應(yīng)接受HER2 檢測(cè)，只有免疫結(jié)果為3+以及FISH 陽性患者才能接受曲妥珠聯(lián)合化療治療。胃鏡活檢標(biāo)本或者手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行IHC 和FISH 是獲得患者HER2狀態(tài)的主要方法，因胃癌存在高度腫瘤異質(zhì)性［18］，樣本的HER2 狀態(tài)不能代表全身所有腫瘤的HER2表達(dá)情況，且檢測(cè)方法的有創(chuàng)性使其無法反復(fù)進(jìn)行，也會(huì)存在抽樣誤差導(dǎo)致假陰性，從而可能使?jié)撛诘腍ER2 陽性胃癌患者失去分子靶向治療的機(jī)會(huì)。MSCT 是目前術(shù)前評(píng)估胃癌患者臨床常用方法，運(yùn)用增強(qiáng)CT 在胃癌診療中更為常見［19］。MSCT多參數(shù)影像表現(xiàn)與腫瘤病理組織的異常改變關(guān)系密切，恰好可以彌補(bǔ)上述缺陷，不僅為多次隨訪檢測(cè)晚期胃癌患者HER2 狀態(tài)提供一種無創(chuàng)的新方法，而且可充分挖掘整個(gè)腫瘤隱藏的信息，從而避免抽樣誤差導(dǎo)致的假陰性。

本研究中，HER2 表達(dá)晚期患者臨床病理年齡、性別、分化程度、Lauren 分型在HER2 陰性組與陽性組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)腫瘤部位、大小、厚度、強(qiáng)化程度、強(qiáng)化模式、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移等影像特征進(jìn)行分析，其中，腫瘤部位、大小、厚度、強(qiáng)化模式、淋巴轉(zhuǎn)移、是否淋巴結(jié)壞死在HER2 陰性組與陽性組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究將胃癌病變強(qiáng)化程度分為輕度強(qiáng)化、明顯強(qiáng)化兩種形式。結(jié)果顯示，與胃癌晚期HER2 陰性組比較，胃癌晚期HER2 陽性組顯示病灶強(qiáng)化程度更明顯。根據(jù)相關(guān)研究［20］顯示，HER2 表達(dá)觸發(fā)信號(hào)下游的蛋白磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞增殖。 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是內(nèi)皮細(xì)胞特異性的促分裂原，能夠刺激血管生成。HER2 過表達(dá)可以VEGF表達(dá)，VEGF 促進(jìn)腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量增多，與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)。從而解析了HER2 陽性組明顯強(qiáng)化可通過較高的新生血管生成來解釋［20］。鄭紅偉等（2021）［21］研究顯示，胃癌HER2 陽性組更常出現(xiàn)增強(qiáng)掃描腫瘤門靜脈期明顯強(qiáng)化。王鳳明等（2020）［22］研究顯示，HER2 陽性胃癌門靜脈期CT 多表現(xiàn)為高密度。

本研究MSCT 診斷顯示，晚期胃癌HER2 陽性組比陰性組更容易轉(zhuǎn)移到肝臟，Selim 等相關(guān)研究認(rèn)為，HER2 陽性患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率相對(duì)較高，其機(jī)制可能與血管生成因子如微血管密度和VEGF的相關(guān)性有關(guān)［20］。一系列研究表明，胃癌HER2 陽性表達(dá)與肝廣泛地轉(zhuǎn)移相關(guān)［22-24］，這是因?yàn)槲赴┊愘|(zhì)性強(qiáng)、病情進(jìn)展快，肝臟又是胃癌血行轉(zhuǎn)移時(shí)最常見的靶器官。

本研究存在一些局限性。首先，這是一項(xiàng)樣本數(shù)量有限的單中心回顧性研究，雖然嚴(yán)格按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)來篩選病例，但是難以避免出現(xiàn)偏倚。其次，還需進(jìn)行更多樣本數(shù)據(jù)及多中心的研究，來輔助預(yù)測(cè)HER2 表達(dá)的CT 征象。第三，肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移患者只進(jìn)行MSCT 評(píng)估，有必要結(jié)合MRI 進(jìn)行評(píng)估，從而利用多模態(tài)人工智能技術(shù)分析晚期胃癌HER2 陽性組和陰性組肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移影像學(xué)特征的差異性。本研究初步結(jié)果表明，MSCT 可為臨床提供一種無創(chuàng)的有價(jià)值的胃癌病灶HER2 監(jiān)測(cè)手段，為HER2 生物學(xué)提供了無創(chuàng)性、重復(fù)性、可視化的研究方法，但今后建立的多變量模型尚需多中心大規(guī)模研究和前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，晚期胃癌HER2 陽性表現(xiàn)與腫瘤強(qiáng)化程度（明顯強(qiáng)化）、肝轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。在目前個(gè)體化和MDT 發(fā)展的時(shí)代，MSCT 在預(yù)測(cè)晚期胃癌HER 表達(dá)情況方面顯示了較好的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，可為胃癌患者的個(gè)性化轉(zhuǎn)化治療提供一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。