卡瑞利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌不良反應的研究

王志峰,邱麗純,黃偉嬌（廣東省惠州市第三人民醫院,廣東 惠州 516002）

非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是全球范圍內最常見的肺癌類型，NSCLC的發病率一直居高不下。NSCLC是肺癌的主要類型之一[1]。由于NSCLC在早期往往沒有典型癥狀，許多患者在確診時已經進入晚期，導致治療難度加大，預后不佳。因此，尋找更有效的治療方法，特別是免疫治療，對于提高晚期NSCLC患者的生存率周期和生活質量至關重要。免疫治療作為肺癌治療領域的一項重要突破，為晚期NSCLC患者帶來了新的希望。卡瑞利珠單抗作為一種PD-1免疫檢查點抑制劑，通過阻止腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用，釋放免疫細胞的活性，從而增強免疫系統對腫瘤的攻擊能力。臨床試驗表明，卡瑞利珠單抗不僅可以顯著延長NSCLC患者的生存期，還能提高患者的生活質量。盡管卡瑞利珠單抗的出現為晚期NSCLC患者帶來了新的希望，但免疫治療也帶來了一系列挑戰。免疫治療可能會引發一些與免疫系統過度激活有關的不良反應，這些被稱為免疫相關性不良事件（irAEs）。這些不良事件可能涉及多個器官系統，包括皮膚、肺部、肝臟、胃腸道等，嚴重時甚至可能危及患者的生命[2]。國產卡瑞利珠單抗于2019年5月在國內正式上市，目前已獲批用于晚期非小細胞肺癌的臨床治療。由于卡瑞利珠單抗的上市時間比較短，目前的研究大多仍以有效性為主，但安全性實際上也是決定臨床用藥方案的重要因素之一[3]。本文以我院腫瘤內科收治的100例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，探究國產卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腫瘤內科收治的100例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為觀察組、對照組，每組50例。其中對照組男32例，女18例；年齡53-74歲，平均（60.06±6.61）歲；健康狀況ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group），1級15例，2級21例，3級14例；觀察組中男30例，女20例；年齡55-76歲，平均（60.52±6.32）歲；健康狀況ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group），1級18例，2級20例，3級12例。兩組患者的一般資料經統計學分析，結果顯示兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已通過醫院醫學倫理委員會的審查和批準。

納入標準：①符合《中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南（2018版）》晚期非小細胞肺癌診斷標準；②化療前血常規及心、肝和腎功能均正常；③沒有使用過免疫類化療藥物，且近2周未接受其他放化療治療；④未出現其他不耐受本研究的疾病；⑤能保證良好的依從性，遵從醫囑；⑥自愿受試，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

排除標準：①嚴重的肝、腎、心臟等器官功能不全患者；②孕婦或哺乳期婦女；③心肌梗死、心律失常患者；④對研究中可能使用的藥物成分存在嚴重過敏反應的患者。

1.2 方法 對照組采用常規化療一線治療，使用培美曲塞聯合順鉑作為化療方案，21d為一個療程，每個療程的第1天進行藥物給藥。為了降低化療引起的不良反應，化療前后給予患者適量的生理鹽水滴注，以維持體液平衡。同時，在每個化療周期中，患者需要口服含有葉酸的復合維生素，特別是在一個療程的前5天，必須持續服用，以減輕化療相關的毒副作用。

觀察組則采用卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療。在化療方案上與對照組保持一致，仍然使用培美曲塞聯合順鉑作為化療藥物，藥物劑量、給藥方法以及療程間隔均與對照組相同。觀察組在順鉑滴注完成后的30min內，額外靜脈滴注卡瑞利珠單抗，以實現治療的組合效應。

兩組患者均需要接受連續的化療治療，共計3個療程。

1.3 觀察指標及評定標準 ①免疫功能：分別于治療前、治療3個月后，嚴格按照無菌原則，抽取患者外周血5mL，離心分離出血清送往檢驗室，采用流式細胞儀檢測血清T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。②不良反應發生情況：包括免疫相關性皮膚病變、免疫相關性肺部炎癥、胃腸道不良反應、免疫相關性甲狀腺功能異常、免疫相關性肝功能異常。不良反應發生率=發生不良反應患者例數/總例數×100%。患者若有多種不良反應則按照最嚴重的反應計算。

1.4 統計學方法 應用SPSS23.0進行數據的統計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后免疫功能比較 化療前，兩組血清T淋巴細胞亞群水平比較，免疫狀態相似，具有可比性（P＞0.05）；治療后，兩組血清T淋巴細胞亞群水平均有變化，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+三個亞群的水平均出現下降，而CD8+亞群的水平則呈上升趨勢，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+三個亞群水平均明顯高于對照組，而CD8+亞群的水平則顯著低于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組治療前后血清T淋巴細胞亞群水平比較(±s)

表1 兩組治療前后血清T淋巴細胞亞群水平比較(±s)

組別（n=50） CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35.26±4.72 24.23±4.66 37.13±4.21 27.58±4.02 38.94±4.65 51.11±5.48 0.93±0.21 0.52±0.13觀察組 34.96±4.82 30.02±4.34 37.45±4.19 32.56±3.97 38.24±4.15 45.48±5.66 0.93±0.18 0.73±0.11 t 5.124 1.621 6.312 2.651 9.632 3.254 7.654 3.651 P 0.512 0.003 0.812 0.000 0.891 0.001 0.964 0.000

2.2 兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生例數（15例）及總不良反應發生率（30.00%）明顯低于對照組（32例，64.00%），且組間差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

卡瑞利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的原理涉及免疫檢查點通路的調節。免疫系統通過調節信號通路來平衡外來物質和自身組織的免疫應答[4]。癌癥細胞可以利用這些免疫檢查點通路來逃避免疫系統的攻擊。PD-1是免疫檢查點分子，它通過與其配體PD-L1（程序性死亡配體-1）結合，抑制T細胞的活性，從而阻止免疫系統攻擊癌細胞。在NSCLC等腫瘤中，癌細胞可以過度表達PD-L1，抑制T細胞的免疫反應[5]。卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1抗體，它與PD-1結合，阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，從而解除T細胞的抑制，增強T細胞對腫瘤細胞的攻擊能力，這使得免疫系統能夠更有效地識別和摧毀腫瘤細胞，從而抑制腫瘤的生長和擴散。卡瑞利珠單抗適用于已經進行過其他治療，疾病進展但不能通過手術或放射治療的方式來控制病情的晚期非小細胞肺癌患者，多項臨床試驗結果顯示其在晚期NSCLC治療中的潛力[6]。

本次研究結果表明，采用卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療與常規化療一線治療相比，可增強患者的免疫功能，從而達到降低不良反應發生率的目的。分析原因在于卡瑞利珠單抗通過抑制PD-1通路，激活患者免疫系統，使其能夠更好地對抗非小細胞肺癌。有研究[7]表明，在某些患者中，卡瑞利珠單抗可以顯著延長患者生存時間，減緩腫瘤的進展，并改善生活質量。雖然卡瑞利珠單抗作為免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC患者中顯示出顯著的治療效果，但是不良反應的發生也不可避免。對于免疫相關性不良事件，早期識別和積極干預是關鍵，以減輕其嚴重性并確保患者的治療效果。因此在治療過程中，醫務人員需要密切監測患者的臨床癥狀和生化指標，以便及時調整治療方案[8]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC患者在取得顯著療效的同時，也伴隨著一系列不良反應。通過合理的治療管理策略，可以最大限度地減少不良事件對患者的影響，提高其治療效果，降低不良反應發生率。