仿生物電刺激治療聯合長時間放置球囊子宮支架預防宮腔粘連分離術后復發的價值

董方華 王志丹 李苗珠 嚴海杰

廣州市海珠區婦幼保健院婦科，廣州 510240

宮腔粘連（IUA）是由于宮腔內膜受損后形成宮腔部分或全部粘連的現象，絕大部分是由于刮宮損傷子宮內膜所致，其他原因包括子宮內膜結核、子宮血管結扎、栓塞以及盆腔放射治療等。其臨床表現為周期性下腹痛、經量減少、閉經、不孕、復發性流產等。據不完全統計，多次人工流產史、清宮操作所致的IUA 發生率高達25%～30%［1］。近年來，隨著社會生活方式的改變、三孩政策的開放，中國每年發生超過100 萬意外懷孕，人工流產率不斷增長，造成IUA的發病率呈逐年增長趨勢［2］，對患者的生殖生理及身心健康造成嚴重影響。根據粘連程度，IUA 分為輕、中、重度。IUA 存在兩個顯著特點：宮腔容積縮小和宮腔內膜損傷。只有解決這兩個問題，才可能恢復宮腔形態和子宮內膜?，F階段，IUA 分離術（TCRA）是臨床治療IUA 的標準術式，可有效去除宮腔內粘連的纖維組織，恢復子宮腔和子宮頸管的正常形狀，達到重建子宮腔解剖學形態的目的［3］。有研究指出，中重度IUA 患者術后再粘連率高達62.5%，同時術后僅有22.5%～33.3%的患者能夠成功妊娠［4］。因此，如何預防TCRA 術后宮腔再粘連是目前的研究重點之一。仿生物電刺激是一種模擬生物體內電信號的刺激技術，旨在通過電流或電信號的方式，對生物組織或細胞進行刺激，以達到治療、修復或促進生物體功能恢復的目的。經研究證實，其有助于促進子宮內膜生長［5］。球囊子宮支架是一類能夠起到隔離和支撐作用的宮腔內置物，其作用機制主要為通過形成物理屏障，充分擴張宮腔，防止粘連組織重新粘連［6］。既往研究指出，TCRA 術后延長放置球囊子宮支架有利于重塑宮腔形態，改善月經量，減少再次粘連的發生［7］。本研究主要探討仿生物電刺激治療聯合長時間放置球囊子宮支架預防TCRA 術后IUA 復發的價值，為預防和降低TCRA術后IUA復發率提供新的治療思路。

對象與方法

1.研究對象

選取2022年1月至2023年4月廣州市海珠區婦幼保健院收治的擬行TCRA 治療的IUA 患者進行隨機對照試驗。納入標準：⑴術前經宮腔鏡檢查確診為IUA；⑵有生育需求；⑶正常排卵；⑷病例資料完整，同意參與本次研究。排除標準：⑴合并凝血功能異常、血栓性疾病、肝腎功能異常；⑵由于男方因素導致不孕者；⑶合并下丘腦、垂體、卵巢性等原發性閉經；⑷乳腺超聲檢查發現異常結節者；⑸急性或亞急性生殖道感染；⑹合并其他疾病不能耐受手術者。采用隨機數字表法將符合納入標準的90 例患者分為對照組和試驗組，各45 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本次研究內容符合《赫爾辛基宣言》的原則，納入的研究對象均簽署研究知情同意書。

表1 兩組宮腔粘連患者一般資料比較

2.方法

2.1.手術方法 所有患者均完善術前相關檢查，手術時機選擇月經干凈后2～7 d，閉經者手術時間不受限制，手術前進行宮頸預處理。TCRA 均由同一組具有豐富宮腔鏡手術經驗的主治醫師進行，對于疑似宮腔粘連較重的患者術中應用腹腔鏡或B 超監護。通過宮腔鏡觀察宮腔粘連的部位、程度等情況。采用宮腔鏡電切或微型剪分離粘連組織。

2.2.術后處理方法 對照組采取長時間放置球囊子宮支架+人工周期治療。⑴球囊子宮支架：患者術后均常規放置球囊子宮支架，并向球囊中注入2～3 ml LⅢ型安爾碘液體，術后1 d 剪掉球囊尾段管并放出液體，延長球囊子宮支架放置時間。指導患者于術后2 個月月經干凈時回醫院取出球囊。⑵人工周期治療：術后當天開始，口服補佳樂片2 mg∕次，2 次∕d，連用21 d；后10 d 聯合服用地屈孕酮10 mg∕次，2 次∕d，下次月經第5 天開始重復以上用藥，連續3個月經周期。

試驗組在對照組治療基礎上采用盆底功能治療儀PHENIX U4 進行仿生物電刺激治療，均由廣州市海珠區婦幼保健院盆底專業人員完成。該方法主要分為血流動力激活階段（電流脈沖寬度3 ms，頻率2 Hz）、血流動力加速階段（電流脈沖寬度3 ms，頻率3 Hz）2個程序，每個程序15 min。具體方法如下：患者取膀胱截石位，在陰道內放置探頭，體部放置4 對平滑肌刺激通道，在足背血管搏動明顯處（雙側）、腿外側足三里（雙側）、恥骨聯合上方1.0 cm 及對應腰骶部位置、臍上1.5 cm 及背部對應位置放置30 mm×30 mm的電極片，根據患者耐痛等情況調整電流大小，最大電流應不大于15 mA。術后陰道流血干凈后連續治療，每天1 次，每次30 min，7 次為1 個療程，跳過月經期。下一次月經干凈后繼續治療，共3個療程。

3.觀察指標

⑴宮腔形態恢復情況：于術后3 個月進行效果評價［8］。痊愈：宮腔鏡探查顯示子宮腔形態、容積等恢復正常，見到雙側輸卵管開口；有效：重度子宮腔恢復到輕度異常，或中度IUA 與術前相比，粘連范圍有明顯縮小，見到雙側或單側輸卵管開口；無效：子宮腔形態無特別變化?？傆行?（臨床痊愈例數+有效例數）∕總例數×100%。⑵記錄并比較兩組手術前、術后3 個月尿黃體生成素峰值日所測得的子宮內膜厚度。子宮內膜厚度：應用陰道超聲測定子宮剖面垂直于中線反射波的子宮前后肌層與內膜交界面的最大距離。⑶記錄兩組術后3 個月IUA 復發情況。IUA 嚴重度參照相關文獻內容［9］。①輕度IUA：累計面積＜25%，粘連非常薄，膜狀粘連，主要發生在宮頸口和子宮底；②中度IUA：占宮腔面積的25%～75%，纖維樣粘連；③重度IUA：占子宮面積的＞75%，子宮壁厚而黏稠，肌性粘連。⑷記錄兩組術后3個月月經恢復情況。①正常：月經趨于正常；②改善：與術前比較稍有增加；③無效：治療后無變化?？偢纳坡?（正常例數+改善例數）∕總例數×100%。⑸記錄兩組術后6個月隨訪期間妊娠情況。⑹記錄兩組術后2 個月宮頸分泌物培養陽性情況。⑺炎癥因子和粘連因子：記錄并比較兩組手術前、術后3 個月血清炎癥因子和粘連因子水平，采集患者外周靜脈血5 ml，4 ℃，10 000 r∕ min 離心10 min，取上清進行酶聯免疫吸附試驗（ELISA），檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平，嚴格按說明書操作。

4.統計學方法

采用SPSS 22.0 分析處理所得數據。符合正態分布的計量資料以（）表示，兩組比較用t檢驗；計數資料以例或%表示，兩組比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1.兩組宮腔形態恢復情況比較

試驗組宮腔形態恢復的總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組宮腔粘連患者宮腔形態恢復情況比較

2.兩組子宮內膜厚度比較

兩組手術前子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組術后3個月子宮內膜厚度明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組宮腔粘連患者手術前、術后3個月子宮內膜厚度比較（mm，）

表3 兩組宮腔粘連患者手術前、術后3個月子宮內膜厚度比較（mm，）

注：對照組術后采用長時間放置球囊子宮支架+人工周期治療，試驗組術后采用長時間放置球囊子宮支架+人工周期治療+仿生物電刺激治療

3.兩組術后IUA復發情況比較

試驗組術后IUA 總復發率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組宮腔粘連患者術后宮腔粘連復發情況比較

4.兩組術后月經恢復情況比較

試驗組術后月經總改善率高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組宮腔粘連患者術后月經恢復情況

5.兩組術后妊娠情況比較

試驗組術后成功妊娠13 例，妊娠率為28.89%（13∕45）；對照組術后成功妊娠5 例，妊娠率為11.11%（5∕45）。兩組術后妊娠率比較，差異有統計學意義（χ2=4.444，P=0.035）。

6.兩組術后宮頸分泌物培養陽性情況比較

試驗組術后宮頸分泌物培養陽性4例，陽性率為8.89%（4∕45）；對照組術后宮頸分泌物培養陽性6 例，陽性率為13.33%（6∕45）。兩組宮頸分泌物培養陽性率比較，差異無統計學意義（χ2=0.829，P=0.363）。

7.兩組炎癥因子和粘連因子比較

兩組手術前TNF-α、TGF-β1 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；試驗組術后3 個月TNF-α、TGF-β1 水平均低于對照組（均P＜0.05）。見表6。

表6 兩組宮腔粘連患者手術前、術后3個月炎癥因子和粘連因子水平比較（）

表6 兩組宮腔粘連患者手術前、術后3個月炎癥因子和粘連因子水平比較（）

注：對照組術后采用長時間放置球囊子宮支架+人工周期治療，試驗組術后采用長時間放置球囊子宮支架+人工周期治療+仿生物電刺激治療

討論

IUA 是指子宮內膜創傷導致宮腔狹窄、扭曲，出現不同程度的IUA，患者發病后以月經量少、周期性腹痛等為主要表現，嚴重者甚至會出現反復流產或不孕，嚴重影響婦女的身體健康。宮腔鏡IUA 分離術是恢復子宮腔解剖學形態的首選治療方法。對于中重度IUA 患者而言，由于分離術后宮腔創面較大，容易發生再粘連，預后較差［10］。因此，預防手術后再粘連是重要措施。傳統TCRA 術后預防復發的主要方法有雌激素藥物、物理屏障等治療方法。有研究指出，單一服用雌激素類藥物的預防效果不佳，需聯合其他輔助療法以提高預防效果［11］。

球囊子宮支架為通過適形支撐球囊通過屏障效應阻隔創面之間的相互貼附，減少了IUA 復發，從而恢復正常的子宮腔［12-15］；同時子宮球囊支架的膨脹可以使子宮壁保持張力，防止粘連再次形成。相關文獻報道，相較于Foley 球囊，類似宮腔形態的球囊子宮支架能減少對子宮壁的壓迫，減少組織壞死，但目前關于球囊子宮支架的放置時間仍未有統一標準［16］。有研究發現，通過延長球囊子宮支架的放置時間能有效重塑患者的宮腔形態，改善患者月經量，減少再次粘連的發生，且不增加子宮微生物感染率［17-20］。本研究結果顯示，兩組宮頸分泌物培養陽性率比較，差異無統計學意義，也證實了延長球囊子宮支架的放置時間不會增加宮頸分泌物培養陽性率。

根據IUA 兩個顯著病理生理改變不難理解，通過IUA松解和放置子宮球囊支架的方式主要是解決宮腔形態的問題，子宮內膜的損傷卻沒有得到恢復，如果不糾正內膜的損傷，很可能再次粘連或影響胚胎著床。臨床上，我們也發現，一些重度IUA 患者術后二探時宮腔形態可以恢復得很好，但是內膜菲薄、蒼白、瘢痕化。這種情況就像沙漠戈壁一樣，有再寬廣的土地，不解決土壤貧瘠的問題，也是無法種出莊稼來的。為了能恢復宮腔內膜，臨床上采用外源性補充雌激素的方法促進殘存子宮內膜再生覆蓋手術創面，預防再粘連形成。但是重度IUA 患者，子宮內膜大面積損傷，內膜基底層血管破壞嚴重，雌激素很難達到有效的作用。重度IUA 患者的子宮內膜基底層的破壞嚴重，血液灌注不足，組織缺血缺氧，瘢痕形成。因此，改善子宮內膜血流灌注，可能是恢復宮腔內膜，防止粘連復發的重要因素。

本研究在長期放置球囊子宮支架和人工周期治療基礎上，聯合應用仿生物電刺激治療，可進一步降低TCRA 術后復發率。仿生物電刺激治療是一種新興的無創性物理治療方法。近年來研究發現，仿生物電刺激治療可通過刺激血管平滑肌的收縮和松弛，從而加速血液流動，使動脈血流阻力降低；同時有助于加快盆底陰道、子宮內膜和子宮肌肉的血液循環，增加組織營養，從而促進子宮內膜生長［21-22］。研究發現，低頻電刺激可有效增加薄型子宮內膜患者的子宮內膜度，改善血流灌注［23-26］。

本研究將仿生物電刺激治療與長期放置球囊子宮支架、人工周期治療聯合應用于TCRA 術后IUA 復發的預防中，結果顯示：試驗組宮腔形態恢復總有效率、術后妊娠率以及月經改善率高于對照組，術后IUA 總復發率低于對照組；這表明仿生物電刺激治療聯合長期放置球囊子宮支架在預防TCRA術后IUA復發中效果良好，可有效促進患者宮腔形態恢復，改善患者月經和妊娠情況。子宮內膜容受性是指在著床窗期，內膜在激素、細胞因子等因素的影響下，具有對胚胎容受的能力，臨床常采用超聲測量子宮內膜厚度以評估子宮內膜容受性［27］。本研究結果中：試驗組術后3個月子宮內膜厚度明顯高于對照組，表明仿生物電刺激治療聯合長期放置球囊子宮支架治療能夠進一步改善患者子宮內膜血流的灌注，充足的血供對子宮內膜厚度的增加起到了一定的促進作用。

現階段，IUA 的具體發病機制尚未明確，多數學者認為術后再粘連的發生與不完全分離、炎癥、感染、再次創傷、異常內膜等因素有關［28］。TNF-α 是一種重要的炎癥因子，可增強炎癥反應，誘導更多炎性細胞進入受損區域，增加了粘連再發的風險；同時通過促進纖維母細胞的增殖和分化，并刺激膠原蛋白合成，促進成纖維細胞的聚集、增殖，增加IUA 嚴重程度，被多數研究證實與IUA 的發生、發展存在密切關聯［29］。TGF-β1 在組織修復和再生過程中發揮著重要的正向作用，但過度的TGF-β1活性和異常的信號通路激活可能導致病理性纖維化和粘連的發生。既往研究表明，相較于健康人群，IUA 患者子宮內膜組織中TGF-β1水平明顯更高，TGF-β1 水平高低與隨著IUA 嚴重程度呈正相關關系［30］。因此，本研究選取TNF-α、TGF-β1 作為觀察指標。研究結果顯示：試驗組術后3 個月血清TNF-α、TGF-β1 水平均低于對照組，提示仿生物電刺激治療聯合長期放置球囊子宮支架治療能夠進一步降低患者血清TNF-α、TGF-β1水平，這可能是預防TCRA術后再粘連的重要作用機制。

綜上所述，仿生物電刺激治療聯合長期放置球囊子宮支架在預防TCRA術后IUA復發中效果良好，可有效促進患者宮腔形態恢復，改善患者月經和妊娠情況，改善患者子宮內膜容受性，降低血清TNF-α、TGF-β1 水平。雖然本研究結果顯示出仿生物電刺激治療聯合長期放置球囊子宮支架在預防TCRA 術后復發中的效果值得期待，但本研究為單中心研究，隨訪時間較短，有待多中心、大樣本量以及長期隨訪的研究證實其推廣應用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明董方華：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析∕解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持；王志丹：實施研究，分析∕解釋數據，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；李苗珠、嚴海杰：實施研究，采集數據，統計分析