帕瑞昔布鈉多模式鎮痛防治剖宮產產后抑郁癥的前瞻性研究

張文禮 文先杰 莊靜文 林金兵 劉幸清 陳偉健 許雪潔 鄒林胡旭東

1佛山市第二人民醫院麻醉科 佛山，528000；2佛山市第二人民醫院手術室 佛山，528000；3佛山市第二人民醫院產科 佛山，528000；4佛山市第二人民醫院檢驗科 佛山，528000

產后抑郁癥是指產婦在產褥期內出現的抑郁癥，國內發病率為6.15%～33.93%［1］。產后抑郁癥嚴重危害產婦和新生兒的身心健康。剖宮產產后抑郁癥的危險性是陰道分娩的6.82 倍［2］。因此，剖宮產產后抑郁癥是目前研究的熱點。有研究發現，硬膜外單次注射嗎啡聯合地佐辛靜脈鎮痛效果好，消除了單純硬膜外鎮痛并發癥的風險，可降低愛丁堡產后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）評分，增加血5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平［3］。研究發現，抑郁與腦中的腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和5-HT 相關［4-5］，通過提高BDNF、5-HT 水平可以明顯緩解抑郁的癥狀［6］，然而這些藥物起效較慢［7］。有研究發現，對于實施剖宮產的產婦，良好的產后鎮痛可以減少產后抑郁癥的發生率［8］。

帕瑞昔布鈉是選擇性COX-2 抑制劑，兼有外周、中樞雙重鎮痛優勢［9］。研究證實，帕瑞昔布鈉對剖宮產后的疼痛具有良好的緩解作用［10］。有研究證實，靜脈單次注射帕瑞昔布鈉40 mg 可以增強地佐辛靜脈鎮痛的效果［11］。因此，我們將靜脈注射帕瑞昔布鈉聯合硬膜外腔單次注射嗎啡和地佐辛靜脈自控鎮痛術用于剖宮產產婦產后鎮痛，觀察其對剖宮產產婦產后疼痛、不良反應、產后抑郁癥以及血神經遞質的影響，為臨床選擇剖宮產鎮痛方法提供依據。

資料與方法

1.研究對象

本研究采用前瞻性研究。美國麻醉醫師協會（ASA）體格情況分級Ⅰ～Ⅱ級，招募2022 年1 月至12 月佛山市第二人民醫院產科收治的足月孕產婦，擇期在脊椎硬膜外聯合麻醉下行剖宮產術的產婦80 例，年齡20～39 歲，體質量50～80 kg，孕周37～41 周，足月，單胎。入選標準：無椎管內麻醉禁忌證；無相關藥物過敏史；無吸毒或酗酒史；無消化道潰瘍或胃腸道出血；無嚴重肝腎功能損害及心肺功能損害；無炎癥性腸病、妊娠后無鎮痛藥、鎮靜藥用藥史且自愿入選者。剔除標準：既往手術史、乳房發育缺陷、妊高征、胎兒宮內嚴重窘迫等高危妊娠。排除標準：不能配合的產婦，手術時間超過120 min，因鎮痛導管脫出、靜脈外滲等。

產婦及家屬知情并簽署書面同意書，并征得佛山市第二人民醫院倫理委員會同意（倫理批準號：KJ2020030）。

2.方法

2.1.分組方法 采用隨機數字法，將設定的分組數字放入信封中密封，實驗前拆封，80例入選產婦隨機均分為對照組和觀察組，每組40例。

2.2.麻醉方法 兩組組產婦均未用術前藥，入室后常規監測心電圖、血壓、血氧飽和度（SpO2），并建立靜脈通路。麻醉前輸注乳酸鈉林格氏液500 ml。所有患者取左側臥位，選擇L3～4 間隙，采用針內針法行脊椎硬膜外聯合麻醉。在蛛網膜下間隙緩慢注入0.5%布比卡因1.5～2.0 ml（用0.75%的布比卡因2 ml±腦脊液1 ml 配制成等比重液），硬膜外頭側置管后改左側30°平臥，麻醉平面不超過T6。術中根據血壓、心率情況使用去氧腎上腺術或麻黃堿及阿托品。胎兒取出后兩組產婦均靜脈注射氟哌利多2.5 mg，地佐辛5.0 mg，術畢根據分組不同采用不同的鎮痛方案。

2.3.產后鎮痛方案 兩組硬膜外腔注入1.5 mg嗎啡（生理鹽水稀釋至5 ml）、0.5 mg∕kg 地佐辛行靜脈鎮痛；觀察組在上述基礎上，術畢前20 min 靜注帕瑞昔布鈉40 mg（生理鹽水稀釋至5 ml）。兩組均采用100 ml 容量的一次性使用鎮痛泵（珠海福利亞）。鎮痛參數設置：負荷量為靜脈注射地佐辛5 mg，背景輸注2 ml∕h，自控鎮痛劑量0.5 ml∕次，鎖定時間為15 min，持續鎮痛48 h。縫合腹膜后將鎮痛泵與外周靜脈導管連接施行靜脈自控鎮痛。鎮痛藥品：帕瑞昔布鈉（特耐）40 mg∕支（美國輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20080045）；注射用地佐辛5 mg∕支（江蘇揚子江藥業有限公司，國藥準字H20080329）；鹽酸嗎啡注射液10 mg∕支（湖北宜昌人福藥業有限公司，國藥準字H20013351）。

3.觀察指標

（1）記錄兩組患者的年齡、體質量、ASA 分級、輸液量、術中失血量、新生兒性別、是否初產、是否計劃懷孕、嬰兒喂養方式、產婦教育程度和發生重大事件等一般情況。（2）以視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）評估產后6、12、24、48 h 鎮痛效果（0 分為無痛，1～3 分為輕微疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛）。（3）觀察產后陰道流血（定義為24 h 陰道流血100 ml）、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、下肢麻木、頭暈、尿潴留（定義為產后再次插尿管）、呼吸抑制（定義為SpO2＜92%）等不良反應發生的情況。（4）分別于產后3 d和2 周采集EPDS 評分。EPDS 問卷的評價指標包括情緒、樂趣、自責、恐懼、焦慮、失眠、應對能力、悲傷、哭泣、自殺10 個項目。每個項目采用4 點計分，得分在0～30 分之間。得分越高，抑郁癥狀越嚴重。（5）實驗室檢測：分別在產前、產后第3天、產后2周3個時間點采靜脈血2 ml，提取血清存入-20 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫法測定血清BNDF 和5-HT的濃度（試劑盒購于安達基因，美國）。

4.統計學處理方法

采用SPSS 22.0 統計分析軟件進行統計學處理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組內和組間比較采用單因素方差分析（ONE-WAY ANOVA），并行LSD 事后兩兩比較；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組產婦一般資料的比較

兩組患者的年齡、體質量指數、ASA 分級、孕周、輸液量、手術時間、術中失血量、是否初產、產婦教育程度、是否計劃懷孕、新生兒性別和嬰兒喂養方式等一般情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組擇期行剖宮產術產婦的一般資料比較

2.兩組產婦產后VAS評分的比較

觀察組在產后6、12、24 和48 h 的VAS 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組擇期行剖宮產術產婦產后不同時間VAS評分比較（分，）

表2 兩組擇期行剖宮產術產婦產后不同時間VAS評分比較（分，）

注：兩組產后均采用硬膜外嗎啡聯合地佐辛靜脈鎮痛，觀察組在此基礎上加入帕瑞昔布鈉。VAS為視覺模擬評分

3.兩組產婦鎮痛期間不良反應比較

對照組出現惡心嘔吐4 例，頭痛2 例，頭暈頭昏4 例，陰道出血1例，共11例。觀察組出現惡心嘔吐3例、頭痛3例、暈頭昏5 例，陰道出血2 例，共13 例。兩組產后不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.28，P=0.63）。兩組產婦均未出現精神癥狀、呼吸抑制等嚴重不良反應。

4.兩組產婦EPDS評分

兩組產婦產前1 d 的EPDS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組產婦在產后3 d 和2 周的EPDS 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組擇期行剖宮產術產婦產前產后EPDS評分比較（分，）

表3 兩組擇期行剖宮產術產婦產前產后EPDS評分比較（分，）

注：兩組產后均采用硬膜外嗎啡聯合地佐辛靜脈鎮痛，觀察組在此基礎上加入帕瑞昔布鈉。EPDS愛丁堡抑郁評分

5.兩組產婦產后抑郁癥的發生率比較

產后3 d、產后2 周，觀察組發生產后抑郁癥分別為3 例（7.50%）、2 例（5.00%），對照組分別為10 例（25.00%）、9 例（22.50%），兩組比較差異均有統計學意義（χ2=4.50、5.17，P=0.03、0.02）。

6.兩組產婦血清BDNF和5-HT水平比較

兩組產婦術前1 d 血清BDNF 和5-HT 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察組產婦在產后3 d和產后2 周的血清BDNF 和5-HT 水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組擇期行剖宮產術產婦產前產后的血清BDNF和5-HT比較（）

表4 兩組擇期行剖宮產術產婦產前產后的血清BDNF和5-HT比較（）

注：兩組產后均采用硬膜外嗎啡聯合地佐辛靜脈鎮痛，觀察組在此基礎上加入帕瑞昔布鈉。BDNF 為腦源性神經營養因子，5-HT為5-羥色胺

討論

產后抑郁癥是指在產褥期以持續的情緒抑郁為主要癥狀和表現，并伴有思維和行為的改變。我國產后抑郁癥的發病率為6.15%～33.93%［5］。產后抑郁癥可對產婦的身心健康產生影響，會導致嬰兒性格、認知能力和行為的改變［6］。因此，需要采取積極有效的預防措施防止剖宮產產后抑郁癥的發生。

目前，抗抑郁藥物可以取得到較好的抗抑郁效果，但其作用延遲數周才能起效。一些需要母乳喂養的母親對大多數抗抑郁藥物有明顯的排斥反應［12］。因此，選用其他方式防治產后抑郁非常重要。

研究發現，剖宮產產后疼痛與產后抑郁相關，良好的產后鎮痛可降低產后抑郁的發生［13］。有研究證實，采用地佐辛靜脈鎮痛可減低產后抑郁的發生率［14］。我們在硬膜外聯合地佐辛靜脈鎮痛的基礎上增加帕瑞昔布鈉，結果發現使用帕瑞昔布鈉的產婦在產后3 d 和2 周的EPDS 評分均低于未使用帕瑞昔布鈉的產婦，而且產后抑郁癥的發生率降低。證實帕瑞昔布鈉具有一定的抗抑郁作用，并可能和地佐辛有相互疊加作用，能顯著降低產婦產后的愛丁堡產后抑郁評分和抑郁癥的發生率［15］。

有動物研究發現，慢性帕瑞昔布鈉可改善小鼠的焦慮行為，但對小鼠抑郁行為無影響［16］。另有研究發現，帕瑞昔布鈉能改善老年抑郁大鼠短期手術后的認知能力，其機制可能與降低海馬區炎癥因子白細胞介素（IL）-1β、IL-6的表達有關［17］，帕瑞昔布鈉可通過抑制大鼠海馬區炎癥因子表達從而改善產后抑郁和認知功能［18］。

抑郁通常是由大腦中單胺類神經遞質水平降低引起，如5-HT。研究證實5-HT 的水平與抑郁癥的發作密切相關［19］，也與EPDS 評分顯著相關［20］。研究發現，帕瑞昔布鈉能增加經前期綜合征大鼠外周血和下丘腦中的5-HT、β-內皮素表達［21］。因此，帕瑞昔布鈉可能通過提高血和丘腦中的5-HT的水平起到抗抑郁作用。研究還發現，抑郁癥的發生與BDNF 及其信號通路密切相關［22］。BDNF 主要分布在海馬、紋狀體、杏仁核和皮質，可以防止神經元的損傷和凋亡，促進神經元再生和分化，維持神經元的正常生理功能，其血清BDNF 水平降低與3 個月內產后抑郁癥的發展存在密切關系，通過提高BDNF可改善抑郁癥狀［23］。

本研究發現，與硬膜外嗎啡聯合地佐辛靜脈鎮痛比較，聯合應用帕瑞昔布鈉的產婦產后3 d 和2 周的BDNF、5-HT水平明顯增高，進一步證實了帕瑞昔布鈉可通過提高BDNF和5-HT 水平發揮其抗抑郁作用。觀察組產婦在產后6、12、24 和48 h 的VAS 評分均低于對照組，提示帕瑞昔布鈉可加強硬膜外嗎啡聯合地佐辛的靜脈鎮痛，通過其鎮痛發揮抗產后抑郁的作用。

總之，帕瑞昔布鈉可加強硬膜外嗎啡聯合地佐辛的靜脈鎮痛效果，降低剖宮產產后EPDS評分和產后抑郁癥的發生率，提高血清BDNF和5-HT水平，且不增加不良反應。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張文禮：醞釀和設計試驗，采集數據，起草文章，獲取研究經費；文先杰：分析∕解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，指導；莊靜文、林金兵：實施研究，對文章的知識性內容作批評性審閱，支持性貢獻；劉幸清、陳偉?。簩嵤┭芯浚杉瘮祿瑢ξ恼碌闹R性內容作批評性審閱，支持性貢獻；許雪潔、鄒林：實施研究，采集數據；胡旭東：實施研究，分析∕解釋數據，起草文章，統計分析，指導