骨髓增生異常綜合征患者耶氏肺孢子菌肺炎恢復期繼發肺結核1例

李飛 郭麗娟 時新杰

青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，威海 264400

臨床資料

患者女性，74 歲，既往有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、多形性紅斑、高血壓病史。主因胸悶、憋氣7 d 于2023 年2 月22 日就診于青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏80 次∕min，呼吸頻率20 次∕min，血壓147∕72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇無發紺，雙肺叩診清音，呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。完善胸部CT 提示慢性支氣管炎并雙肺多發感染，縱隔及雙側肺門多發較大淋巴結（圖1A）。動脈血氣分析（鼻導管吸氧，3 L∕min）：血乳酸1.4 mmol∕L，葡萄糖6.30 mmol∕L，酸堿度7.315，二氧化碳分壓39.60 mmHg，氧分壓89.20 mmHg，氧飽和度96.4%；腎功、腦鈉肽、大便常規、免疫補體七項、肌鈣蛋白未見異常。機體免疫評價：總T淋巴細胞百分比47.13%，淋巴細胞絕對數目565.00∕μl，總T 淋巴細胞絕對數目290.00∕μl，輔助∕誘導T 淋巴細胞絕對數目83.00∕μl，抑制∕細胞毒T 淋巴細胞絕對數目47.10∕μl，B 淋巴細胞絕對數目59∕μl，自然殺傷（NK）細胞絕對數目105∕μl；抗核抗體：斑點型1∶100。痰培養提示草綠色鏈球菌、奈瑟菌。入院后給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q8h）、左氧氟沙星（0.6 g，qd）抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd）抗炎，低分子肝素鈉（5 000 IU，qd）抗凝等治療。于2月27日完善支氣管鏡檢查，見右肺各葉段及左肺各葉段支氣管管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，于右肺上葉行肺泡灌洗及刷檢。刷檢結核菌涂片未查到抗酸桿菌；刷檢脫落細胞學：纖毛柱狀上皮細胞，未查見癌細胞；肺泡灌洗液（BALF）曲霉菌半乳甘露聚糖檢測0.23。BALF 真菌培養、細菌培養、結核DNA 陰性。BALF 行二代測序技術（NGS）檢測：耶氏肺孢子菌（PJ）序列數96。加用復方新諾明片（3 片，q6h）治療。患者胸悶癥狀減輕于3 月8 日出院。出院后患者繼續應用潑尼松片（20 mg，qd 每3 天減1 片）及復方新諾明片（3 片，q8h）治療，病情穩定，日常生活不受限。因間斷發熱4 d 于5 月15 日再次入院，查體：體溫37.3℃，脈搏75 次∕min，呼吸頻率為18 次∕min，血壓為138∕80 mmHg。胸部CT提示雙肺可見多發斑片狀密度增高影較前減少（圖1B）；血氣（未吸氧）：血乳酸1.6 mmol∕L，鉀3.50 mmol∕L，鈉131.0 mmol∕L，葡萄糖11.20 mmol∕L，二氧化碳分壓33.20 mmHg，氧分壓66.10 mmHg，氧飽和度92.8%；肝功：白蛋白38.0 g∕L，丙氨酸氨基轉移酶54 U∕L，天冬氨酸氨基轉移酶90 U∕L；腎功：尿素4.0 mmol∕l，肌酐71 μmol∕L，CK 同工酶10.0 U∕L，D-二聚體5.97 mg∕L，肌鈣蛋白0.013ng∕ml，腦鈉肽1 329.0 ng∕L，降鈣素原0.601 μg∕L；大便隱血實驗陰性；血沉11.00 mm∕h；尿液：尿糖-，尿蛋白2+；真菌D-葡聚糖檢測＜10 ng∕L；血清曲霉菌半乳甘露聚糖檢測0.20；機體免疫評價：淋巴細胞絕對數目609.00∕μl，總T 淋巴細胞絕對數目353.00∕μl，輔助∕誘導T 淋巴細胞絕對數目229.00∕μl，抑制∕細胞毒T 淋巴細胞絕對數目97.30∕μl，B 淋巴細胞絕對數目30∕μl，NK 細胞絕對數目53∕μl。給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q8h）、復方新諾明片（4片，q8h）抗感染，低分子肝素鈉（5 000 IU，qd）抗凝及對癥治療。患者仍有間斷發熱，完善骨髓穿刺涂片及骨髓培養，骨髓涂片提示粒系增生活躍，各期細胞均見，部分細胞明顯缺顆粒，核漿發育失衡，病態明顯；紅系比值形態大致正常，成熟紅細胞呈正細胞正色素；淋巴細胞比值略低，形態大致正常；全片見巨核細胞203 個，病態巨、微小巨易見，血小板成堆易見。骨髓細菌培養陰性。完善氣管鏡檢查右肺各葉段及左肺各葉段支氣管管腔通暢，未見狹窄、出血及新生物，于右肺上葉行肺泡灌洗及刷檢，刷檢提示纖毛柱狀上皮細胞，未查見癌細胞。支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞分類示吞噬細胞82%，中性粒細胞10%，淋巴細胞8%。留取BALF 送檢，二代測序結果：結核分枝桿菌復合群均一化序列數67 668，病原估測濃度＞1.0E+6copies∕ml。囑患者停用復方新諾明，至傳染病專科醫院繼續治療。

圖1 患者女性，74歲，胸部CT肺窗。A：2023年2月22日，可見雙肺多發斑片狀密度增高影、結節影，邊界不清晰；B：2023年5月15日，應用復方新諾明治療后，雙肺多發斑片狀密度增高影較前減少

討論

MDS是一組起源于造血干細胞，以血細胞病態造血、高風險向急性髓系白血病轉化為特征的異質性髓系腫瘤性疾病，骨髓象中常特異性出現CD41 陽性淋巴樣小巨核細胞，可對早期診斷及分型提供幫助［1］。MDS 患者造血微環境中固有免疫及獲得性免疫均處于過度調節狀態，可影響細胞因子釋放、炎癥信號轉導以及免疫細胞，導致病態造血、細胞增殖及凋亡失衡，增殖的惡性MDS 干細胞活化CD8+T 細胞，在疾病早期出現腫瘤細胞及正常造血細胞減少，但疾病后期具有增殖優勢的腫瘤細胞與免疫細胞相互作用，可出現免疫逃逸［2-3］。此外，固有免疫還參與導致造血祖∕干細胞異常增殖，觸發細胞凋亡而導致無效造血［4］。臨床和實驗室證據表明MDS 與自身免疫性疾病有關，MDS 及其前體狀態可誘發免疫性疾病及其并發癥出現［5-6］。本例MDS 患者骨髓穿刺圖片可見粒系部分細胞明顯缺顆粒，病態明顯，病態巨核細胞及微小巨核細胞易見，提示骨髓病態造血。既往有多形性紅斑病史，入院查抗核抗體滴度升高，淋巴細胞總數及各淋巴細胞亞群均顯著降低，提示機體免疫失衡，與既往研究結果一致，表明患者造血微環境失調及免疫微環境紊亂。

PJ 是一種機會性致病菌，對于免疫缺陷或免疫功能低下者，可引起機會性感染，導致耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），既往認為人免疫缺陷病毒（HIV）感染者多見。近年研究發現非HIV 感染患者中PJP 發病率逐漸上升，其中惡性腫瘤、實體器官或造血干細胞移植、自身免疫性疾病、炎癥性疾病及治療使用免疫抑制劑、化療藥物、生物制劑患者為高風險人群［7-8］。復方新諾明為磺胺類藥物，常作為PJP 患者首選藥物。有研究顯示，中重度PJP 患者抗感染基礎上加用糖皮質激素，可降低病死率［9］。但糖皮質激素同時可引起多種免疫失衡，導致CD4+淋巴細胞耗竭、淋巴細胞增殖和遷移減少、輔助性細胞失調和中性粒細胞吞噬功能受損等［10］，且糖皮質激素的應用會導致對病原體的免疫反應中斷、調理作用減弱［11］，臨床工作中應根據患者實際情況進行決策。本例患者入院存在低氧血癥，在抗感染基礎上加用糖皮質激素后，臨床癥狀改善，復查胸部CT 提示病灶較前吸收，提示治療有效。

結核分枝桿菌包括牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌以及田鼠分枝桿菌，可侵犯全身各器官系統，以肺部多見，多為潛伏性感染。T淋巴細胞在抑制結核菌肺外播散，延緩結核病的進展方面發揮重要作用［12］。近年研究發現，非霍奇金淋巴瘤、慢性髓系及淋巴細胞白血病患者中肺結核發病率逐漸增加，且抗結核藥物會影響白血病治療藥物酪氨酸激酶抑制劑的藥代動力學［13］，給治療帶來困難，臨床表現及預后與感染菌的毒力、數量、機體的免疫狀態有關。孫勤和張青［14］對120 例免疫功能低下并發肺結核患者胸部影像表現進行分析，發現與單純肺結核相比，具有自身免疫性疾病長期應用糖皮質激素患者肺結核更多表現為不均勻性粟粒狀陰影。伍建林等［15］研究指出，免疫抑制患者并發肺結核起病急驟，癥狀多變但呼吸道癥狀少，血行播散及肺外累及常見，影像學多表現為不均勻性粟粒狀陰性和融合斑片影等，亦可合并縱隔淋巴結腫大。本例患者因間斷發熱再次入院，呼吸道癥狀不明顯，與既往研究一致。該患者胸部影像學不典型且病灶較前明顯吸收，初診具有一定迷惑性，常規抗感染效果不佳，完善BALF二代測序得以明確診斷。提示對于該部分患者應注意做好充分鑒別診斷，選擇合理檢查早期取得病原學證據指導治療，以免延誤治療時機。

二代測序是對待測標本中核酸堿基進行擴增和測序的高通量基因測序方法，與常規實驗室檢測方法相比，具有檢測全面、靈敏性及特異性強、檢測時間短的特點，在結核病的病原學診斷、耐藥性檢測及流行病學監測中具有較高價值。國內一項研究顯示，與傳統檢測方法相比，二代測序在結核分枝桿菌診斷中具有更高敏感性［16］。本例患者兩次BALF 二代測序結果分別提示PJ 及結核分枝桿菌，體現出較高靈敏性，但需注意二代測序是對待測樣本中所有病原體序列的擴增，臨床工作中應注意檢出病原體定植及感染鑒別問題，應綜合臨床表現、檢測結果及患者自身狀態整體判斷，不應機械化根據二代測序結果進行治療。本例患者免疫缺陷，具有機會性致病菌風險，常規抗感染效果欠佳，結核分枝桿菌序列數顯著升高，應考慮為感染而非定植，囑患者至傳染病專科醫院繼續治療。

綜上所述，MDS患者存在免疫耐受及免疫監視的失調，從而導致感染風險顯著增加，且更容易合并或繼發機會性致病菌感染。同時這部分患者臨床癥狀多變，影像學檢查不典型，給臨床診治工作帶來一定困難。實際工作中對于這部分患者應全面考慮臨床情況，合理選擇檢查手段，早期明確診斷指導治療，使患者獲益。本例患者后續至傳染病專科醫院繼續治療，繼續隨訪中。

作者貢獻聲明李飛：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析∕解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；郭麗娟：實施研究，采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；時新杰：分析∕解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻