唾液腺灌洗緩解干燥綜合征患者口干:隨訪40周的單盲隨機對照臨床試驗

杜洪明,朱曉東,趙 靜,肖珊珊,傅 振

干燥綜合征(Sj?gren’s sydrome,SS)是累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]。由于淋巴細胞浸潤外分泌腺腺泡細胞,從而引起外分泌腺分泌功能降低[2-3]。該病常累及唾液腺和淚腺,患者常因眼干和口干等癥狀就診[4-5]。

目前針對SS患者口干癥狀的治療主要有三個策略,人工唾液、使用口腔黏膜保濕劑和促進唾液分泌藥物[6-8]。上述治療方法幾乎全部需要每天使用一到數次,對患者依從要求高。因此,臨床需要尋找能夠長時間促進SS患者唾液分泌的治療方法。

唾液腺灌洗治療是一種常用的治療慢性唾液腺炎癥疾病的方法[9]。該方法常在治療慢性阻塞性腮腺炎、復發性腮腺炎中使用[10-11]。該方法能起到機械沖洗作用,將腮腺內的炎性物質帶出;如果將抗炎藥物(如糖皮質激素)灌注至唾液腺內還可以起到抗炎作用。因此,我們猜測該方法可能緩解SS唾液腺的炎癥從而促進唾液腺的分泌。

因此,我們設計了一項隨機對照試驗,在SS患者中使用生理鹽水(normalsaline,NS)和曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide,TA)灌注三對大唾液腺(腮腺、頜下腺和舌下腺)。探討經唾液腺導管開口的唾液腺灌洗治療能否長時間改善SS患者的口干癥狀和促進唾液分泌。

1 資料與方法

1.1 樣本量的估算

本研究的主要評價指標是非刺激性全唾液流(unstimulated whole saliva flow,UWS),參考了前期已經發表的類似研究確定納入的樣本量為每組14例[12-15]。

1.2 患者的征集

本研究所有受試者自2021年11月至2022年6月招募自南京醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科門診。入選者符合2002年美國-歐洲共識組的SS診斷標準[16],年齡在18～75歲,UWS>0.00 mL/min,咀嚼刺激性全唾流(chewing-stimulated whole saliva flow,SWS)>0.02 mL/min。排除患有可能影響唾液腺分泌的其他疾病,如高血壓、糖尿病、急性唾液腺感染和既往頭頸部放射治療的患者。所有參與研究的SS患者均簽署知情同意書。本研究經南京醫科大學附屬口腔醫院醫學倫理委員會批準(PJ2021-096-001),并在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR2100052314)。

1.3 臨床治療過程

所有患者均由本課題組招募。隨機化軟件(www.randomizer.org)將參與者隨機分配到對照組、NS組和TA組。在治療前1周(0 W)和治療后第8(8W)、16(16 W)、24(24 W)、32周(32W)和40周(40W)分別獲得UWS和SWS、檸檬酸腮腺流量(citric acid-stimulated parotid flow,SPF)和臨床口腔干燥評分(clinical oral dryness score,CODS)。要求所有參與者在上述時間自行完成口干癥清單問卷(xerostomia inventory,XI)和歐洲抗風濕聯盟SS患者報告指數(European League Against Rheumatism SS Patient-Reported Index,ESSPRI)問卷。

1.4 口干的相關檢測

1.4.1 臨床口腔干燥評分(CODS) 受試者在所有治療和隨訪時間點由同一醫生觀察10個納入CODS的體征,包括口鏡粘頰黏膜、口鏡粘舌、舌分葉狀/裂開、舌乳頭缺失等。符合體征標準的得1分,不符合標準的得0分。所有體征的得分求和得出總分,得分越高表明口腔干燥癥越嚴重[17-19]。

1.4.2 口干癥清單問卷(XI) 受試者在所有治療和隨訪時間點獨立完成XI問卷中關于口干和口腔感覺的部分。通過將上述問卷中11個項目的得分相加來獲得總分。計分范圍從11到55分,評分越高表示口干癥越嚴重(22～24分)[20]。

1.4.3 歐洲抗風濕聯盟SS患者報告指數(ESSPRI) 要求受試者在所有治療和隨訪時間點完成ESSPRI問卷。其包括三組問卷,分別評價疼痛、疲勞和干燥癥狀的嚴重程度。兩分及以上的變化表明有臨床相關性[21]。

1.4.4 唾液流量檢測 所有患者在相同溫度((21±2)℃)和濕度(50%～60%)的診室內進行唾液流量檢測。在檢測前充足飲水和進食,并在檢測前2 h內避免進食、嚼口香糖和吸煙。唾液采樣均由同一位醫師完成,而測量由另一位醫師完成。首先檢測UWS,要求患者吞咽后每30 s將唾液吐入唾液收集管,持續收集5 min。完成UWS后進行SWS檢測,要求患者在吞咽后咀嚼蠟片(上海齒科材料廠,中國上海),然后每30 s將唾液吐入唾液收集管,連續收集5 min。最后完成SPF檢測,吞咽后在舌背滴2滴檸檬酸溶液(20 g/L),使用自制的改良Lashley杯收集唾液5 min[22-23]。

1.5 唾液腺灌洗

所有TA和NS組患者僅接受一次灌洗治療,對照組患者不參與灌洗治療。所有參與者的唾液腺灌洗均由同一名醫生進行。在治療和隨訪期間,未向患者透露所使用的灌洗藥物。治療前,患者用洗必泰漱口液含漱3 min。醫生使用導管探針擴大腮腺和下頜下腺導管的開口。擴張后,使用沖洗注射器通過腮腺和下頜下腺的導管開口將生理鹽水和TA(10 mg/mL)灌注到雙側腮腺導管和頜下腺導管中,其中腮腺灌注1.5 mL,頜下腺灌注1.0 mL。治療完成后2 h內,患者應避免進食和飲水。

1.6 統計學分析

使用統計軟件SPSS 26.0軟件(SPSS,美國)對數據進行分析。如果測量數據符合正態分布并滿足方差的同質性檢驗,則用均數±標準差表示。采用雙向重復測量方差分析對結果指標進行比較。單向重復測量方差分析用于組內時間效應比較。在每個時間點使用單向方差分析進行組間比較。Bonferroni檢驗用于事后配對比較。統計學顯著性差異定義為P<0.05。

2 結 果

本研究自2021年11月至2022年6月招募了57例患者,6例患者不符合納入排除標準。其中2例患者拒絕參與研究,7例患者失訪。當所有患者完成最后1次隨訪時,該試驗結束(圖1)。部分患者灌洗后大唾液腺疼痛不適,72 h后緩解。22例患者訴灌洗后不適,其中NS組9例,TA組13例。13例患者訴灌洗后大唾液腺疼痛,其中NS組3例,TA組10例。7例失訪患者中,3人離開居住地,4人因個人原因未能及時回訪。本研究分析了42例完成隨訪的患者的結果,其中男3例,女39例,平均年齡(46.07±7.13)歲,平均病程(3.48±1.47)年(圖1和表1)。有關案例的其他基線信息如表1所示。

表1 受試者基線情況

圖1 研究流程

2.1 NS組的組內分析

與0W相比,16W、24W、32W和40W的UWS差異無統計學意義(P>0.05),而8W則顯著升高(P<0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF顯著增高(P<0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的XI顯著降低(P<0.05)。與0W相比,16W的CODS和ESSPRI(總分)顯著降低(P<0.05),但8W、24W、32W和40W差異無統計學意義(P>0.05)。與0W相比,8W、16W、24W、32W和40W的ESSPRI(口干癥狀)顯著降低(P<0.05),見表2～5。

表2 3組在不同時間點唾液流速

表3 3組在不同時間點唾液流速的統計結果

表4 3組在不同時間點SS相關指數

表5 3組在不同時間點SS相關指數的統計結果

2.2 TA組的組內分析

8W和16W的UWS顯著高于0W(P<0.05),而24W、32W和40W與0W相比差異無統計學意義(P>0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF均顯著升高(P>0.05)。8W、16W、24W和32W的XI、CODS、ESSPRI(總分)和ESSPRI(口干癥狀)分別較0W顯著降低(P<0.05),而40W的上述指標與0W相比差異無統計學意義(P>0.05),見表2～5。

2.3 NS組與對照組組間分析

NS組的所有指標在所有時間點與對照組相比均差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 TA組與對照組組間分析

與對照組相比,TA組16W的UWS明顯升高(P<0.05),而兩組其他時間點差異無統計學意義(P>0.05)。TA組16W、24W和32W的SWS和SPF均顯著高于對照組(P<0.05),但TA組8W和40W的SWS與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。TA組中16W的XI和ESSPRI(總分)與對照組相比均顯著降低(P<0.05),在其他時間點差異無統計學意義。TA組8W、24W和32W的CODS與對照組相比均顯著降低(P<0.05),而在16W和40W差異無統計學意義。兩組各時間點ESSPRI(口干癥狀)無顯著差異。以上所有統計信息如表2～5所示。

2.5 TA組與NS組組間分析

與NS組相比,TA組的UWS和SWS在各時間點均差異無統計學意義。TA組在16W、24W和32W的SPF均顯著高于NS組(P<0.05),而在8W和40W兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。TA組在16W的ESSPRI(總分)和16W和32W的ESSPRI(口干癥狀)均明顯低于NS組,但在其他時間點兩組之間差異無統計學意義。TA組的CODS在32W與NS組相比顯著降低(P<0.05)。TA組的XI在所有時間點與NS組相比差異均無統計學意義(P>0.05)。以上所有統計信息如表2～5所示。

3 討 論

一項前后對照研究證實潑尼松龍行腮腺灌洗可以緩解SS患者的口干癥狀[24]。一項唾液腺內鏡輔助下的TA灌洗治療也可以顯著促進唾液的分泌[12-13]。但是筆者們認為,該研究中真正起到促進唾液分泌的不是唾液腺內鏡的使用而是TA和NS的灌洗。因此我們設計了本研究,以證實我們的上述猜測。

本研究在前期已經發表了隨訪24周的相關結果,隨訪結果證實TA和NS灌洗可以促進SS患者唾液分泌并緩解口干癥狀,其中TA組在24周后SWS及SPF仍然高于基線(0W)[14]。這與唾液腺內鏡輔助藥物灌注的研究結果相似。此后,我們又對本研究的患者進行了隨訪,結果表明在32W經TA和NS灌洗后的SS患者其SWS和SPF均顯著高于基線水平。這個結果表明,單純的NS和TA灌洗唾液腺可以在近8個月的時間段內促進唾液的分泌。這些延長隨訪所獲得的結果也與唾液腺內鏡輔助TA和NS灌注SS患者的結果相似,均能在一段較長的時間內促進SS患者唾液分泌。

筆者認為灌洗治療能夠促進SS患者唾液分泌的可能原因主要有以下三方面。第一,灌洗的NS和TA能將SS患者腺體內的炎癥物質帶出腺體,從而減輕了炎癥反應,促進了唾液分泌。第二,灌洗的TA具有炎癥抑制作用,能夠降低SS患者腺體炎癥反應促進唾液分泌。第三,灌洗治療中,灌洗藥物在導管系統內產生壓力,有助于擴張導管系統,使得唾液流出更為通暢。

經NS和TA灌注唾液腺后,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF的改善情況要顯著好于UWS。這個結果表明,唾液腺的灌洗治療對改善刺激下的唾液分泌要顯著好于靜息狀態下的唾液分泌。NS組中刺激下唾液分泌的改善并沒有顯著地改善患者CODS和ESSPRI的兩個結果;TA組SPF的改善情況明顯好于NS組,其CODS、XI、ESSPRI(總分)和ESSPRI(口干癥狀)也隨之改善。上述結果提示:對于刺激條件下唾液分泌改善的SS患者,CODS和ESSPRI的敏感度可能不夠。

經過灌洗治療40周后的SS患者,其唾液分泌與基線水平相比差異無統計學意義;而32周時經過灌洗治療的SS患者其唾液分泌顯著高于基線水平。灌洗治療的促唾液分泌作用可能在32～40周期間發生顯著下降。這個結果為制定治療周期提供重要的參考依據。我們認為可以將32周設定為灌注治療的治療周期。

4 結 論

TA和NS灌洗唾液腺可持續32周促進SS患者唾液分泌,并緩解口干癥狀。