對甲苯磺酸促進(jìn)下三組分合成烷氧基化的吲哚衍生物

徐 堯

(滁州城市職業(yè)學(xué)院實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心,安徽滁州 239000)

0 引言

吲哚衍生物[1]存在于Koniamborine[2]、Isocryptolepine[3]、Indican[4]等天然產(chǎn)物中(圖1),具有抗菌[5]、抗病毒[6]、抗腫瘤[7]等活性,是一類重要的氮雜環(huán)化合物[8].化學(xué)工作者對吲哚衍生物的研究主要集中在對吲哚骨架的構(gòu)筑以及在不同位置上進(jìn)行功能化,對該骨架進(jìn)行了大量修飾[9],極大地豐富了氮雜環(huán)化合物的種類[10].

圖1 含有吲哚骨架的天然產(chǎn)物Fig.1 Natural product containing indole skeleton

在眾多吲哚衍生物中,3-烷氧基吲哚衍生物具有獨(dú)特的化學(xué)和生物學(xué)特性,可用作5-HT2受體配體、微管蛋白聚合抑制劑、氨肽酶N/CD13可逆抑制劑等.眾多合成3-烷氧基吲哚的方法被開發(fā)出來.其中大多數(shù)涉及鈀催化的鋅介導(dǎo)的硅烷基保護(hù)丙醇與芳基肼的氫胺化反應(yīng)[11]、3-甲酰乙二醇的氧化[12]、N-烷基吲哚的苯甲酰過氧化物氧化[13]等.這些合成方法具有反應(yīng)成本高、耗時(shí)長、產(chǎn)率低等諸多缺點(diǎn),探索新的烷氧基化的吲哚衍生物合成方法勢在必行.

本工作選用對甲苯磺酸為催化劑,達(dá)米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇為原料,在微波輻射條件下,高效合成了6例3-烷氧基吲哚衍生物(圖2),以期拓展吲哚衍生物的綠色合成方法.

圖2 三組分合成烷氧基化的吲哚衍生物Fig.2 Three component synthesis of alkoxylated indoles

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器:核磁共振儀(DPX 400 MHz型);紅外儀(FTIR-Tensor 27型);單晶衍射儀(Siemens P4型);熔點(diǎn)儀(XT-5型);質(zhì)譜儀(microTOF-QⅡ型).

試劑:對甲苯磺酸(AR,安耐吉);達(dá)米酮烯胺酮(實(shí)驗(yàn)室自制);芳酮醛水合物(實(shí)驗(yàn)室自制);醇(AR,阿拉丁).

1.2 合成通法

合成烷氧基化的吲哚衍生物的通法:將1.0 mmol的達(dá)米酮烯胺酮、1.0 mmol的芳酮醛水合物、1.0 mmol的對甲基苯磺酸和2 mL醇依次加入到10 mL微波合成儀專用反應(yīng)容器中,待充分混合后,投放到微波合成儀中.在80 ℃條件下,微波輻射20 min,并用TLC監(jiān)測反應(yīng)是否完全.待反應(yīng)完全后,取出冷卻,抽濾,得到粗產(chǎn)品.經(jīng)過95%的乙醇洗滌2～3次,抽濾,即可得到一系列烷氧基化的吲哚衍生物4a～4f.

1.3 表征數(shù)據(jù)

4a黃色固體;產(chǎn)率:83%;熔點(diǎn):203～205 ℃;紅外:1 092,1 217,1 260,1 289,1 400,1 533,1 598,1 670 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.48(s,2H,CH2),2.72(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),7.12～7.16(m,3H,ArH),7.20～7.24(m,3H,ArH),7.38～7.51(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C23H24NO2:346.180 7[M+H]+;found:346.180 1.

4b黃色固體;產(chǎn)率:85%;熔點(diǎn):179～181 ℃;紅外:1 051,1 229,1 373,1 465,1 510,1 667 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.06(s,6H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.47(s,2H,CH2),2.71(s,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),7.11～7.15(m,2H,ArH),7.20～7.23(m,3H,ArH),7.37～7.50(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.196 7.

4c黃色固體;產(chǎn)率:80%;熔點(diǎn):215～217 ℃;紅外:1 049,1 223,1 459,1 491,1 576,1 583,1 669 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.70(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),7.13～7.16(d,2H,ArH),7.22～7.24(d,2H,ArH),7.38～7.49(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C23H22Br2NO2:503.999 7[M+H]+;found:503.999 1.

4d黃色固體;產(chǎn)率:86%;熔點(diǎn):232～233 ℃;紅外:1 054,1 225,1 451,1 515,1 576,1 634 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.32(s,3H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.69(s,2H,CH2),4.09(s,2H,CH2),7.09～7.14(m,3H,ArH),7.19～7.22(m,3H,ArH),7.40～7.50(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.197 0.

4e黃色固體;產(chǎn)率:82%;熔點(diǎn):196～198 ℃;紅外:1 075,1 163,1 275,1 359,1 495,1 539,1 666 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.30(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.43(s,2H,CH2),2.64(s,2H,CH2),4.10(s,2H,CH2),7.08～7.10(d,2H,ArH),7.19～7.23(m,3H,ArH),7.41～7.50(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C25H28NO2:374.2120[M+H]+;found:374.2125.

4f黃色固體;產(chǎn)率:87%;熔點(diǎn):203～205 ℃;紅外:1 056,1 175,1 243,1 367,1 462,1 538,1 672 cm-1;氫譜(400 MHz,DMSO-d6):1.08(s,6H,CH3),1.33(s,3H,CH3),2.44(s,2H,CH2),2.68(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.11(s,2H,CH2),7.26～7.30(m,4H,ArH),7.37～7.49(m,4H,ArH)ppm;質(zhì)譜(ESI):m/zcalcd for C25H27ClNO3:424.167 9[M+H]+;found:424.168 1.

2 結(jié)果與分析

2.1 條件篩選

通過分析5,5-二甲基-3-(苯基氨基)環(huán)己-2-烯酮1a、苯甲酰甲醛水合物2a和甲醇3a的多米諾反應(yīng)進(jìn)行條件篩選研究(圖3),在各種不同的條件下進(jìn)行了測試反應(yīng).代表性數(shù)據(jù)匯總于表1中.

圖3 模板反應(yīng)Fig.3 Template reaction

首先,考察催化劑對反應(yīng)的影響.在60 ℃的微波(MW)加熱下,使用醋酸(1.0當(dāng)量)作Br?nsted酸促進(jìn)劑時(shí),反應(yīng)不發(fā)生.促進(jìn)劑換成三氟乙酸(1.0當(dāng)量)時(shí),僅以痕量產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3-甲氧基-6,6-二甲基-1,2-二苯基-6,7-二氫-1H-吲哚-4(5H)-酮4a.選用硫酸(1.0當(dāng)量)作催化劑時(shí),以57%的產(chǎn)率得到了產(chǎn)物4a.選用對甲苯磺酸(1.0當(dāng)量)引發(fā)相同的反應(yīng),以69%的收率實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物4a的合成.

隨后,考察溫度對反應(yīng)的影響.在密封容器中,在不同溫度下,進(jìn)行對甲苯磺酸促進(jìn)的相同反應(yīng),微波照射20 min,重復(fù)多次.隨著溫度由60 ℃升至80 ℃,產(chǎn)物4a的產(chǎn)率從69%提高到83%.進(jìn)一步提高反應(yīng)溫度至100 ℃,并不能提高產(chǎn)物4a的產(chǎn)率.

接下來,研究了多米諾反應(yīng)所需的對甲苯磺酸用量的影響.結(jié)果表明,將對甲苯磺酸的當(dāng)量從1.0減至0.5,產(chǎn)量從83%降低到51%.增加對甲苯磺酸的用量到1.5當(dāng)量,并沒有提高4a的產(chǎn)量.

綜上,該三組分反應(yīng)的最佳條件是:選用1.0當(dāng)量的對甲苯磺酸為催化劑,在80 ℃條件下微波反應(yīng)20 min.

2.2 底物拓展

在上述優(yōu)化條件下,繼續(xù)探索對甲苯磺酸促進(jìn)的三組分多米諾反應(yīng)的底物多樣性,結(jié)果匯總于圖4中.

圖4 合成3-烷氧基吲哚衍生物4a-4fFig.4 Synthesis of 3-alkoxyindoles 4a-4f

首先,考察達(dá)米酮烯胺酮1中Ar1的多樣性.Ar1由電中性取代基(Ph)分別調(diào)整為吸電子取代基(4-BrPh、4-ClPh)和給電子取代基(4-MePh)時(shí),都能適用于該多組分反應(yīng).其次,考察芳酮醛水合物2中Ar2的多樣性.不論Ar2是電中性取代基(Ph)、給電子取代基(4-MePh、4-MeOPh)還是吸電子取代基(4-BrPh)時(shí),都不影響該反應(yīng)的順利進(jìn)行.最后,考察醇3中R的多樣性.當(dāng)R為甲基(Me)和乙基(Et),以80%～87%的產(chǎn)率生成了相應(yīng)的3-烷氧基吲哚衍生物4a-4f.

2.3 晶胞圖

為了證實(shí)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),培養(yǎng)了4c的單晶.圖5為化合物4c的晶胞圖,表2為化合物4c的晶體學(xué)參數(shù).

表2 化合物4c的晶體學(xué)參數(shù)Tab.2 Crystallographic parameters of compound 4c

圖5 化合物4c的晶胞圖Fig.5 Crystal cell diagram of compound 4c

2.4 反應(yīng)機(jī)理

以上述實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),提出可能的反應(yīng)機(jī)理如圖6所示.該串聯(lián)反應(yīng)從達(dá)米酮烯胺酮1、芳酮醛水合物2和醇3出發(fā),經(jīng)過羥基質(zhì)子化(2到A)、醚化(3和A到B)、SN2反應(yīng)(1和B到C)、分子內(nèi)環(huán)化(-C到A)等過程,實(shí)現(xiàn)了3-烷氧基吲哚衍生物4的高效合成.

圖6 合成4的可能反應(yīng)機(jī)理Fig.6 Possible reaction mechanism for the synthesis of 4

3 結(jié)論

綜上所述,本工作描述了一種新的對甲苯磺酸促進(jìn)下的三組分多米諾微波反應(yīng),為一鍋法合成烷氧基化的吲哚衍生物提供了一種綠色而高效的策略.該方法起始原料簡單(均可在實(shí)驗(yàn)室中制備),反應(yīng)速度快(20 min),化學(xué)產(chǎn)率高(80%～87%),后處理方便(無需柱層析操作).該反應(yīng)過程采用簡單易得的達(dá)米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇為原料,涉及羥基串聯(lián)質(zhì)子化、醚化、分子內(nèi)環(huán)化等過程.進(jìn)一步的研究正在探索中,以拓展更廣泛的底物,合成密切相關(guān)的天然產(chǎn)物并測試其生物活性.