小柴胡湯加減方治療傳染性單核細胞增多癥患兒的臨床觀察

張黎雯 任明星 薛國昌 夏 歡

(江蘇省無錫市第九人民醫院兒科,江蘇 無錫 214062)

傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis,IM)是由EB病毒感染導致的單核-巨噬細胞系統急性增生性傳染性疾病,典型臨床表現為發熱、咽峽炎、頸淋巴結腫大,部分可合并肝脾腫大。EB病毒是一種普遍存在的嗜人類淋巴細胞病毒,屬于新型皰疹病毒[1],主要感染幼稚B淋巴細胞和淋巴上皮細胞,還能感染T淋巴細胞[2],與鼻咽癌、惡性淋巴瘤有相關性[3]。目前IM的西醫治療無特效藥物,抗病毒藥物或糖皮質激素不能縮短病程或降低嚴重程度,低熱、乏力等臨床癥狀常遷延數周,頸部淋巴結腫大恢復更慢,常遷延數月[4],病程遷延易發展為慢性活動性EB病毒感染,持續免疫抑制,且有脾破裂風險[5],故縮短病程依然有臨床意義。我們在臨床中發現根據《傷寒論》中少陽病脈證并治理論結合體質辨識,使用中藥煎劑小柴胡湯加減方治療IM患兒可較快改善癥狀,恢復免疫功能。2019年6月至2021年12月,我們采用小柴胡湯加減方口服治療IM患兒30例,并與西藥更昔洛韋治療30例對照,觀察對T淋巴細胞亞群、肝功能、頸淋巴結大小、中醫證候的影響,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江蘇省無錫市第九人民醫院兒科治療的IM患兒60例,按照隨機數字表法分為2組。中藥組30例,男16例,女14例;年齡3～12歲,平均(5.86±1.53)歲;病程2～6天,平均(3.57±0.69)天;腫大淋巴結平均(1.95±0.36)cm。西藥組30例,男18例,女12例;年齡3～12歲,平均(5.73±1.62)歲;病程2～5天,平均(3.48±0.75)天;腫大淋巴結平均(1.98±0.34) cm。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》[6]中IM的診斷標準:①具有發熱、咽峽炎、扁桃體炎、頸部淋巴結腫大(1 cm以上),或者合并肝脾腫大。②白細胞分類淋巴細胞占50%以上或淋巴細胞總數高于5.0×109/L;異型淋巴細胞達10%以上或總數高于1.0×109/L。③結合EB病毒抗體檢查確診。

1.2.2 納入標準 符合IM診斷標準;年齡3～12周歲;病程2～6天;本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準;患兒家屬均簽署知情同意書,自愿參與研究。

1.2.3 排除標準 ①合并有化膿性淋巴結炎、淋巴結結核、淋巴結瘤、變態反應性淋巴結腫大等;②合并脾臟破裂、血液系統、神經系統等疾病;③既往有心肝腎等臟器功能不全;④近1周內使用抗生素、抗病毒藥物、激素及中藥類制劑;⑤因各種原因不能配合服用中藥者。

1.2.4 剔除標準 入組后出現嚴重不良反應或出現病情明顯加重而需更改為其他治療方案者。

1.3 治療方法 2組均給予對癥支持治療,并根據細菌感染指征酌情予抗生素治療。

1.3.1 西藥組 予注射用更昔洛韋(揚子江藥業集團有限公司,國藥準字H20053363)5 mg/kg,加入5%葡萄糖注射液,按照1 mg/mL的濃度配比,每12 h靜脈滴注1次,連用10～14天。

1.3.2 中藥組 在西藥組治療基礎上予小柴胡湯加減方治療。藥物組成:柴胡12 g,酒黃芩10 g,黨參10 g,炙甘草6 g,大棗6 g,法半夏6 g,赤芍10 g,夏枯草10 g,橘核10 g,生地黃10 g。基礎方加減法:①早期有發熱者,去黨參,加金銀花10 g、連翹6 g、牡丹皮10 g;②熱退后結合患兒體質辨識加減,肝膽郁熱明顯,觸及淋巴結腫塊較大,質硬,壓痛明顯,見面紅目赤,性情急躁,或有多動易汗,夜寐不安,能食便結者,去黨參,加生龍骨、生牡蠣各30 g、五味子10 g;③脾胃虛弱,肺氣不充,觸及淋巴結質較軟,壓痛不甚明顯,見面色萎黃,食欲不振,自汗,平素反復外感者,去黨參,加人參5～10 g,另煎或打粉沖服,黃芪15 g、桂枝10 g、焦三仙(焦神曲、焦麥芽、焦山楂)各10 g;④脾腎兩虛,觸及淋巴結時腫時消,質軟,壓痛不明顯,見膚色晦暗,發育落后于同齡兒童,身高、體質量低于正常標準者,加菟絲子10 g、酒山茱萸10 g、熟地黃15～30 g。以上中藥方劑由我院中藥房煎成湯劑,每劑2袋,每袋120 mL,3～6歲患兒每次服用5/6袋,每日2次口服,大于6歲患兒每次1袋,每日2次口服。連續服用14天。

1.4 觀察指標及方法 ①實驗室指標:2組治療前和治療14天后分別空腹狀態抽取肘靜脈血,使用流式細胞儀分析T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。使用全自動血液生化分析儀檢測肝功能天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)。②2組治療前后采用彩色多普勒超聲測量頸淋巴結直徑。③比較2組治療前后中醫證候積分:頸部可觸及表面光滑、無粘連的淋巴結記5分,若觸之柔軟記2分,若淋巴結出現紅、熱、痛則分別記2分,若有發熱、乏力、咽痛、多動、易汗、夜臥不寧、食欲不振、反復外感分別記2分。分數越高代表患者癥狀越嚴重[7-8]。④比較2組發熱、乏力、咽痛消失時間,脾腫大、肝腫大恢復時間及異常淋巴細胞復常時間。⑤記錄2組的并發癥情況,包括肝腎功能指標、皮疹等以及嘔吐、腹痛、腹瀉情況。

1.5 療效標準 治愈:臨床全身癥狀消失,實驗室指標正常,觸診頸部無明顯腫大淋巴結,彩超檢查頸部淋巴結0.5 cm以內,未見明顯并發癥,證候積分減少率>70%;好轉:臨床癥狀較治療前明顯減輕,實驗室指標無明顯異常,觸診頸部淋巴結明顯縮小,質軟,無壓痛,彩超可見0.5～1.0 cm以內腫大淋巴結,并發癥不明顯或輕微,證候積分減少率為30%～70%;無效:臨床癥狀無明顯改善,觸診及彩超見頸部淋巴結無明顯變化,證候積分減少率<30%[7-8]。證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結果

2.1 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較 2組治療后CD8+、CD3+均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組均低于西藥組(P<0.05);2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),且中藥組均高于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.2 2組治療前后ALT、AST比較 2組治療后ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后均低于西藥組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ALT、AST比較

2.3 2組治療前后頸部淋巴結直徑比較 2組治療后頸部淋巴結直徑均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后頸部淋巴結直徑比較

2.4 2組治療前后中醫證候積分比較 2組治療后中醫證候積分均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫證候積分比較 分,

2.5 2組癥狀、體征、異常淋巴細胞恢復正常時間比較 中藥組完全熱退時間、乏力、咽痛消失時間、肝脾腫大恢復正常時間、異常淋巴細胞恢復正常時間均短于西藥組(P<0.05)。見表5。

表5 2組癥狀、體征、異常淋巴細胞恢復正常時間比較

2.6 2組臨床療效比較 中藥組總有效率96.7%(29/30),西藥組總有效率73.3%(22/30),中藥組臨床療效優于西藥組(P<0.05)。見表6。

表6 2組臨床療效比較 例(%)

2.7 2組治療后不良反應及病例剔除情況 西藥組出現皮疹1例,口服左西替利嗪口服液后皮疹逐漸消退,余無明顯不適癥狀,中藥組未出現不良反應。2組均無剔除病例。

3 討論

EB病毒感染是兒童常見的急性傳染性疾病之一,我國兒童EB病毒血清學陽性率在3歲時超過50%以上,隨著年齡增長,比例逐漸上升,在8歲后超過90%[9]。EB病毒初次感染后可誘發典型的IM,兒童多見,包括發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大,可伴有肝脾腫大、皮疹等[10],不典型病例可能只出現上述一種或數種癥狀[11]。目前尚缺乏針對EB病毒的特效藥[12]。常用的抗病毒藥物有阿昔洛韋、伐昔洛韋或更昔洛韋等,藥理作用是抑制病毒多聚酶、終止DNA鏈的延伸,從而產生抗病毒作用[13-14]。抗病毒治療可以減少病毒復制及咽部排泌病毒時間[15],減少復發幾率[16],但由于其諸多不良反應及潛在的致畸、致癌性,限制了臨床使用周期及頻次。同時殘留在體內的EB病毒可以逃避宿主細胞免疫[17],這些為EB病毒轉為長期潛伏感染創造了條件。IM雖有自限性,但仍有可能引發多器官功能衰竭、神經系統損害、心功能異常等嚴重并發癥,甚至引起死亡[18]。除了異常臨床癥狀,IM患兒免疫功能亦受抑制[19],T淋巴細胞亞群比例發生變化,CD4+比例下降,CD3+、CD8+比例升高[20]。我們從中醫六經辨證的少陽病論治,采用小柴胡湯加減治療取得了較好的療效。

典型IM以發熱、乏力、扁桃體腫大、頸淋巴結腫大等邪犯少陽或太陽少陽兩感為主證,結合淋巴結腫大以耳后、耳前、頦下、頸部為主,屬足少陽膽經循行部位,可以認為IM患兒屬邪犯少陽無疑,頸淋巴結腫大可能與邪氣不能及時出于少陽,或免疫功能下降,致使邪氣郁于少陽膽經,郁遏經氣,凝津成痰。因而,和解少陽、疏利肝膽、消腫散結為本病的基本治法。選用《傷寒論》中和解少陽的代表方小柴胡湯作為基本方。方中柴胡為君藥,《神農本草經》言其有“去腸胃結氣,飲食積聚、寒熱邪氣,推陳致新”之功,配黃芩可直入少陽,二者相合有辛開苦降之功,可疏利肝膽郁遏之氣,合法半夏、赤芍、夏枯草、橘核以消凝結之痰;黨參、炙甘草、大棗可益氣和中;生地黃滋陰除熱。如此,經氣得疏,痰凝得消,全方開闔有度,攻補兼施。

中醫治療疾病注重整體觀,治療疾病的同時必定結合基本體質情況辨證施治方能起到最佳效果,黃煌教授的“方-證-人”學說即提倡辨病和辨體質相結合來論治。根據北宋著名兒科專家錢乙的觀點,小兒“肝常有余,脾腎常不足”。在IM患兒中,部分頸淋巴結消腫較快,部分消腫緩慢,除考慮感染病毒數量因素,和自身的體質不無關系。IM患兒中其體質較常見的有三種,分為肝膽郁熱型、脾胃虛弱型、脾腎兩虛型。而這三種體質均會導致水濕運行不暢,郁阻為痰濕,久而化熱,影響臨床癥狀及頸部淋巴結的預后。因此在運用小柴胡湯的同時,結合不同患兒體質特點,進行加減:肝膽郁熱型,去黨參補益之功,加生龍骨、生牡蠣重鎮潛陽,五味子斂陰降火;脾胃虛弱型,改黨參為人參增進補益之功,并以黃芪、桂枝固護營衛之氣,酌情加用焦三仙等消積化滯之品;脾腎兩虛型,加菟絲子、酒山茱萸、熟地黃等以加強補益肝腎之功。通過這種辨體質加減治療法,IM患兒病程縮短,尤其是發熱、乏力癥狀可較快消失。

T淋巴細胞亞群中的CD8+T淋巴細胞為細胞毒性細胞,主要功能是識別殺傷病毒性抗原;CD4+T淋巴細胞為輔助性細胞,通過分泌細胞因子,輔助介導體內細胞免疫應答和體液免疫應答;CD3+是T淋巴細胞表面的抗原,表示人體免疫功能狀態[20]。本研究結果顯示,2組治療后CD8+、CD3+均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組均低于西藥組(P<0.05);2組治療后CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05),且中藥組均高于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方能改善IM患兒免疫功能狀況。EB病毒幾乎可以累及全身各個臟器引起相應病變,其中肝功能損害是最常見的并發癥[21]。本研究結果顯示,2組治療后ALT、AST均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后均低于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方能改善IM患兒肝損傷。

本研究結果顯示,中藥組臨床療效優于西藥組(P<0.05)。2組治療后中醫證候積分均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組(P<0.05)。2組治療后頸部淋巴結直徑均較本組治療前降低(P<0.05),且中藥組治療后低于西藥組(P<0.05)。中藥組完全熱退時間、乏力、咽痛消失時間、肝脾腫大恢復正常時間、異常淋巴細胞恢復正常時間均短于西藥組(P<0.05)。提示小柴胡湯加減方治療IM患兒療效確切,可明顯改善患兒臨床證候,加快康復。

綜上所述,我們從六經辨證的角度出發,采用小柴胡湯加減方治療IM患兒療效顯著,安全性好,其辨證施治理論可在臨床中推廣。局限性是臨床例數偏少,另外中藥湯劑的口感往往不能被兒童接受,可做成膏劑或丸劑,改善口感,方便長期服用。