二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合肺泡灌洗治療痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究※

危 蕾 張善芳 劉芳英 李連玉 張秀蓮 申燕華 王眾福 錢葉長

(上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科,上海 201900)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的發(fā)病率、致殘率和病死率均位于呼吸系統(tǒng)疾病前列,而且與其頻繁的急性加重息息相關(guān)。COPD急性加重期(AECOPD)的臨床癥狀包括咳嗽、痰多、膿性痰、呼吸困難等[1-2]。由于該疾病多數(shù)患者年老體弱,咳痰無力,清除氣道黏液成為AECOPD治療過程中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。雖然西醫(yī)治療能夠有效緩解大部分患者的病情,但仍有部分患者因痰液阻塞,肺泡通氣量下降而導(dǎo)致呼吸衰竭,需要氧療以及機(jī)械通氣治療[3],預(yù)后較差。故本研究在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上,采用二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合肺泡灌洗治療痰濕阻肺型AECOPD患者40例,并與中藥安慰劑聯(lián)合肺泡灌洗40例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為2019年10月至2021年9月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的痰濕阻肺型AECOPD患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。后對照組脫落1例,治療組無脫落。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 中位值(Q1;Q3)

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[1]中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)肺功能檢查明確診斷為COPD,根據(jù)病史、危險(xiǎn)因素接觸史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料綜合分析確定為AECOPD:患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重,超出日常的變異,并且需要改變藥物治療[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[4]辨證為痰濕阻肺型:胸悶,咳嗽氣喘,痰白量多,舌淡,舌苔白滑膩,脈弦滑。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡范圍40～80歲;所有患者均知情同意;本研究經(jīng)上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號:201915)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肺結(jié)核或肺部真菌病患者;有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病者;腫瘤患者;妊娠或哺乳期婦女;精神疾病等無法配合治療的患者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 對本研究所用藥物過敏者;依從性差、未按規(guī)定用藥者。剔除率應(yīng)低于20%。

1.2.6 研究終止標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)了不良事件或其他并發(fā)疾病或病情惡化無法堅(jiān)持治療的患者。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)治療:根據(jù)病情及痰培養(yǎng)結(jié)果使用抗菌藥物、支氣管舒張劑、化痰藥,必要時靜脈或口服使用糖皮質(zhì)激素。支氣管鏡肺泡灌洗術(shù):2組均在入院后第2天及第8天各經(jīng)支氣管行肺泡灌洗1次。選擇痰液量多的肺段,多為下葉基底段,先注入利多卡因局部麻醉,再分次注入37 ℃滅菌0.9%氯化鈉注射液,每次25 mL,總量不超過250 mL,負(fù)壓吸引回收灌洗液,并記錄總量,回收率不少于30%。

1.3.1 治療組 予二陳湯合三子養(yǎng)親湯口服。藥物組成:半夏10 g,陳皮10 g,茯苓15 g,甘草5 g,紫蘇子10 g,芥子10 g,萊菔子10 g。每日1劑,采用江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥顆粒劑,分早晚2次餐后開水沖服。

1.3.2 對照組 予中藥安慰劑,即上述中藥總量10%的中藥顆粒,服用方法相同。

1.3.3 療程及其他 2組均治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 血常規(guī) 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血,檢測血常規(guī)指標(biāo),包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比例(NEU%)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。

1.4.2 炎癥相關(guān)指標(biāo) 2組治療前后檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。

1.4.3 氣道炎癥指標(biāo) 比較2組治療前后支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞數(shù)及構(gòu)成比,包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比例(NEU%)、淋巴細(xì)胞比例(LYM%)、巨噬細(xì)胞比例(MAC%)。

1.4.4 安全性指標(biāo) 常規(guī)監(jiān)測肝腎功能,了解是否有肝腎功能損害。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血常規(guī)比較 2組治療后血常規(guī)WBC、NEU%均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血常規(guī)比較

2.2 2組治療前后血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平比較 2組治療后hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平比較

2.3 2組治療前后支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及構(gòu)成比比較 2組治療后支氣管肺泡灌洗液WBC、NEU%均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05),2組治療后MAC%均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)及構(gòu)成比比較

2.4 安全性評價(jià) 2組在研究周期中均未發(fā)生不良事件。

3 討論

COPD屬于中醫(yī)學(xué)中“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇,中醫(yī)藥治療本病歷史悠久,積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)[5],并有著廣闊的前景。肺脹的病名首見于《內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·脹論》說“肺脹者,虛滿而喘咳”,指出了本病虛滿的基本性質(zhì)和典型癥狀。《金匱要略》則提到了肺脹可出現(xiàn)水腫、煩躁、目如脫等癥狀,認(rèn)為本病與痰飲有關(guān)。痰濕阻肺為肺脹患者的主要證候之一,患者因長期反復(fù)發(fā)作咳嗽、咯痰、氣喘,肺氣郁滯,宣發(fā)肅降失調(diào),從而損傷脾臟。脾為生痰之源,脾虛則運(yùn)化失暢,濕聚生痰。肺為貯痰之器,痰飲凝積于肺臟,阻塞氣道,發(fā)為喘咳、胸中脹滿。目前臨床上治療肺脹痰濕阻肺型患者以化痰降氣之法。二陳湯合三子養(yǎng)親湯具有很好的理氣化痰、健脾和中的作用。二陳湯出自宋代《太平惠民和劑局方》,三子養(yǎng)親湯來源于明代《韓氏醫(yī)通》。二陳湯方中半夏辛溫,可和胃降逆,祛痰燥濕;陳皮辛溫,既可燥濕化痰,又能理氣和中,與半夏兩者配伍,增加化痰健脾之效,又可防其燥散傷正;茯苓甘淡,可利濕健脾,濕去則痰消,脾健則絕生痰之源;甘草為使,味甘性平,既起調(diào)和諸藥之效,又可祛痰止咳,健脾和中。三子養(yǎng)親湯方中芥子溫肺益氣,消痰散結(jié);紫蘇子降氣行痰,止咳平喘;萊菔子消食導(dǎo)滯,下氣祛痰。“三子”均可行氣化痰,根據(jù)“治痰先理氣,氣順則痰消”的原則合而用之,以消為補(bǔ)。以上二方合用,從氣機(jī)失暢和痰濕阻肺兩方面著手,共奏健脾行氣、化痰燥濕之功。現(xiàn)代藥理研究顯示,二陳湯可以通過上調(diào)水通道蛋白5(AQP5)和下調(diào)黏蛋白5AC(MUC5AC)的表達(dá)來減輕COPD大鼠黏液高分泌,以達(dá)到宣肺化痰的作用[6];三子養(yǎng)親湯與寬胸理肺湯合用可以減輕COPD大鼠氣道上皮細(xì)胞的脫落和炎癥細(xì)胞的浸潤[7]。臨床研究證實(shí),二陳湯合三子養(yǎng)親湯能夠迅速改善COPD患者臨床癥狀及肺功能[8],抑制COPD患者體內(nèi)炎癥因子[9],減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),從而控制氣道重塑[10],與本研究結(jié)果一致。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,AECOPD患者存在氣道黏液腺增生、杯狀細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞浸潤氣道壁、肺實(shí)質(zhì)、肺血管等病理表現(xiàn)。過度分泌的黏液不僅加重氣道的機(jī)械阻塞,導(dǎo)致通氣及換氣功能障礙,使呼吸道纖毛的結(jié)構(gòu)和清除痰液功能受損,使急性加重更為頻繁[11],而且改變氣道微環(huán)境,使抗菌藥物難以發(fā)揮作用,導(dǎo)致感染難以控制,進(jìn)一步加重缺氧及二氧化碳蓄積,從而增加AECOPD病死率。支氣管肺泡灌洗術(shù)通過支氣管鏡向肺泡內(nèi)注入0.9%氯化鈉注射液,并檢查細(xì)胞組成和可溶性物質(zhì),用于多種肺部疾病的臨床診斷[12]。該操作可深達(dá)亞段及以下支氣管,在直視下清除黏稠痰栓,并通過0.9%氯化鈉注射液反復(fù)沖洗吸引,清理堵塞氣道的分泌物,降低氣道阻力,稀釋和清除細(xì)菌及炎癥因子,減輕甚至阻斷病原體對氣道的直接損害和免疫反應(yīng),從而緩解炎癥刺激,促進(jìn)黏膜修復(fù),縮短病程;同時由于操作時刺激氣道黏膜,可增強(qiáng)咳嗽反射,促使遠(yuǎn)端小氣道及肺泡內(nèi)痰液的排出,改善通氣及換氣功能,從而緩解機(jī)體缺氧及二氧化碳蓄積,并使氣道微環(huán)境的紊亂狀態(tài)得到糾正。近年來多項(xiàng)研究報(bào)道,支氣管肺灌洗能夠清除支氣管分泌物,改善呼吸道梗阻[13],還可降低血清CRP、PCT[14]以及IL-6、TNF-α[15]、環(huán)氧化酶2(COX-2)、前列腺素E2(PGE2)[16]、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1 (sTREM-1)和高遷移率族蛋白1(HMGB-1)[17]等多種炎癥因子水平,從而緩解機(jī)體炎性反應(yīng)。

血常規(guī)與支氣管肺泡灌洗液中的WBC及NEU%升高,提示患者全身及局部氣道感染[18]。CRP由肝臟細(xì)胞合成,是判斷機(jī)體感染及損傷的常用標(biāo)志物,臨床多用于患者感染嚴(yán)重程度及治療效果的評價(jià)[19]。PCT在非感染狀態(tài)時主要由甲狀腺C細(xì)胞分泌,是降鈣素的前體蛋白。正常狀態(tài)下人體血清中PCT含量極低,當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染時,內(nèi)毒素和IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)機(jī)體各組織細(xì)胞分泌產(chǎn)生大量PCT,此時血清PCT濃度明顯升高。所以PCT在診斷細(xì)菌性感染、判斷病情嚴(yán)重程度和指導(dǎo)抗生素應(yīng)用方面有著極為重要的作用[20]。IL-8對中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞具有趨化作用,并能激活中性粒細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),參與COPD患者氣道炎性反應(yīng)的產(chǎn)生與發(fā)展,是一種重要的炎癥細(xì)胞趨化因子,其血清含量高低是機(jī)體炎性反應(yīng)程度的重要評價(jià)指標(biāo)[21]。TNF-α由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子,并刺激后者釋放蛋白水解酶等多種炎性介質(zhì),級聯(lián)放大免疫炎性反應(yīng),導(dǎo)致氣道損傷與重構(gòu)[22]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后血常規(guī)WBC、NEU%和血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α各項(xiàng)炎癥指標(biāo)與治療前比較均明顯下降(P<0.05),支氣管肺泡灌洗液WBC、NEU%及MAC%亦較對照組改善更明顯(P<0.05),且無不良事件發(fā)生。可見,血常規(guī)與支氣管肺泡灌洗液中的WBC、NEU%、血清hs-CRP、PCT的下降,提示全身及局部氣道炎癥的好轉(zhuǎn),而降低血清IL-8和TNF-α的濃度則對控制氣道炎癥與緩解氣道重構(gòu)具有重要意義。

綜上所述,二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合支氣管肺泡灌洗治療AECOPD,一方面可經(jīng)支氣管肺泡灌洗清除呼吸道分泌物,阻斷氣道炎性反應(yīng),降低氣道阻力;另一方面經(jīng)中藥健脾行氣的作用,脾主四肢肌肉,脾氣健旺,則肌肉各司其職,在氣道阻力降低的基礎(chǔ)上增強(qiáng)呼吸肌力量,改善呼吸肌疲勞,從而促使呼吸道分泌物排出。該療法在改善痰濕阻肺型AECOPD患者黏液高分泌、減輕機(jī)體全身與局部氣道炎性反應(yīng)方面具有確切的臨床療效。