新型冠狀病毒感染后發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

余小垚,龔正豐,馬慶華,陸青

1.蘇州市相城區(qū)第三人民醫(yī)院,江蘇 蘇州 215134;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院;3.蘇州市龔正豐名醫(yī)工作室

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的一種急性傳染性疾病,簡(jiǎn)稱新冠肺炎。因新冠病毒引起的炎癥除影響呼吸系統(tǒng)外,部分患者可能出現(xiàn)肺外表現(xiàn),2022年12月26日新型冠狀病毒肺炎更名為新型冠狀病毒感染,簡(jiǎn)稱新冠感染。截至2023年2月8日,全球累計(jì)確診病例超過(guò)6.72億,累計(jì)死亡病例超684萬(wàn),對(duì)人類(lèi)的生命健康造成嚴(yán)重危害[1]。隨著治愈人數(shù)的不斷增加,其相關(guān)后遺癥又成為人們另一關(guān)注焦點(diǎn)。部分新冠感染患者治愈后仍會(huì)出現(xiàn)咳嗽、氣喘、胸悶、頭暈、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、疲勞、嗅覺(jué)或味覺(jué)喪失等癥狀,涉及呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、消化、心理等多個(gè)系統(tǒng)[2]。本文就新冠感染后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛這一癥狀,對(duì)疾病歸類(lèi)、流行病學(xué)調(diào)查、發(fā)病特征、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后情況進(jìn)行探討。

1 疾病歸類(lèi)

早在2020年,就有與SARS-CoV-2有關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛報(bào)道[3],SARS-CoV-2也被認(rèn)為是炎癥性風(fēng)濕病的促發(fā)因素,然而,一些既往并沒(méi)有風(fēng)濕疾病的患者在感染COVID-19后也會(huì)出現(xiàn)新發(fā)關(guān)節(jié)炎,這是否與SARS-CoV-2有關(guān)尚存在爭(zhēng)議。多篇病例報(bào)道表明[4-7],感染COVID-19后會(huì)出現(xiàn)短暫的關(guān)節(jié)疼痛,包括膝、踝、腰、肘等多個(gè)關(guān)節(jié),且癥狀與SARS-CoV-2感染嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。早期國(guó)外學(xué)者將這種關(guān)節(jié)炎稱為COVID-19相關(guān)關(guān)節(jié)炎[8],之后有人將其描述為病毒性關(guān)節(jié)炎或反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。

病毒性關(guān)節(jié)炎是2019年公布的感染病學(xué)名詞,指病毒(包括乙型肝炎、人類(lèi)免疫缺陷病毒等)入侵人體后引起滑膜充血、水腫,導(dǎo)致關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)腫脹,從而引起關(guān)節(jié)疼痛,常伴有全身病毒癥狀。病毒性關(guān)節(jié)炎應(yīng)該發(fā)生在血清轉(zhuǎn)換階段,如果臨床懷疑可進(jìn)行乙肝或艾滋病等病毒檢測(cè)來(lái)驗(yàn)證,而本文探討的關(guān)節(jié)炎是在SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)的,但患者的血清檢測(cè)或關(guān)節(jié)腔穿刺中卻極少會(huì)檢測(cè)到SARS-CoV-2病毒抗體[9-10],所以兩者不相符。

反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(Reactive arthritis,ReA)是一種在關(guān)節(jié)外感染后2～4周內(nèi)出現(xiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)炎[11],不對(duì)稱、單關(guān)節(jié)及下肢受累是其臨床特征。有學(xué)者提出新冠疫苗接種后及SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎可以歸類(lèi)于ReA范疇[12-13]。綜上,我們將本病歸類(lèi)于ReA。

2 發(fā)病特征與機(jī)制

2.1 相關(guān)報(bào)道 2020年3月,土耳其一名73歲男性SARS-CoV-2感染患者在治療7天后鼻咽和口咽拭子均轉(zhuǎn)陰,在完成治療8天后出現(xiàn)左側(cè)第一跖趾近端和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)腫脹、紅腫及疼痛,2天后在右側(cè)也出現(xiàn)了類(lèi)似情況,在接受非甾體抗炎藥后癥狀緩解。這為第1例由SARS-CoV-2感染引起的ReA病例報(bào)道[14]。2021年,德國(guó)報(bào)道了一例65歲的既往沒(méi)有風(fēng)濕病史的女性,在SARS-CoV-2感染恢復(fù)后出現(xiàn)腳踝、手腕和膝關(guān)節(jié)對(duì)稱多發(fā)性關(guān)節(jié)炎[15],人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)檢測(cè)陽(yáng)性,ELISA檢測(cè)提示抗SARS-CoV-2 IgG抗體水平較高,可能存在較強(qiáng)的體液免疫反應(yīng),這支持了SARS-CoV-2誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致ReA的猜想。日本也報(bào)道過(guò)一例50歲嚴(yán)重急性SARS-CoV-2感染的男性患者[7],經(jīng)過(guò)插管及抗病毒治療,肺炎癥狀好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)雙側(cè)踝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎,運(yùn)用非甾體抗炎藥及關(guān)節(jié)內(nèi)注射類(lèi)固醇后癥狀緩解,患者類(lèi)風(fēng)濕因子及HLA-B27等檢測(cè)均為陰性。意大利的一項(xiàng)對(duì)于老年人新冠后遺癥的調(diào)查顯示,22.2%的患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的癥狀[16],是常見(jiàn)后遺癥之一。各國(guó)的多項(xiàng)病例報(bào)道均表明許多SARS-CoV-2感染患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀。

2.2 發(fā)病特征 SARS-CoV-2感染后的關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)更多的見(jiàn)于膝蓋、手腕、腳踝等關(guān)節(jié)處,也有患者會(huì)出現(xiàn)腰骶部等處的疼痛。Maroua Slouma[17]等進(jìn)行相關(guān)病例回顧分析,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染后的患者關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)多在6～48 d出現(xiàn),這與ReA的感染后發(fā)病時(shí)間基本相同,且受累關(guān)節(jié)多為不對(duì)稱的,以下肢關(guān)節(jié)為主,膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)最多見(jiàn)。影像學(xué)的結(jié)果并不明顯,但炎癥標(biāo)志物通常是升高的。本病在診斷前同樣也需要與化膿性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等相鑒別,必要時(shí)可行關(guān)節(jié)穿刺明確診斷。

與既往的ReA相比較,SARS-CoV-2感染后的ReA在感染方式、發(fā)病年齡、發(fā)病性別及病程長(zhǎng)短等方面有些不同。典型ReA大多見(jiàn)于胃腸道或泌尿生殖道細(xì)菌感染后發(fā)作,發(fā)病年齡在15～40歲之間,多見(jiàn)于男性,1/3的典型ReA患者病程較長(zhǎng),甚至演變?yōu)槁圆　ana Bekaryssova等[15]通過(guò)文獻(xiàn)檢索比較了典型ReA與SARS-CoV-2感染后ReA的不同,發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染后ReA多發(fā)生在大于45歲人群,沒(méi)有性別傾向,大多數(shù)患者在2周到3個(gè)月內(nèi)會(huì)康復(fù)。

2.3 發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制僅被部分了解,許多提出的可能還在爭(zhēng)論中,尚未達(dá)成統(tǒng)一結(jié)論。雖然SARS-CoV-2感染與ReA之間的因果關(guān)系還沒(méi)有得到證實(shí),但是大部分研究者認(rèn)為SARS-CoV-2感染后ReA是由SARS-CoV-2感染引起的[16]。

HLA-B27是人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27,與遺傳密切相關(guān)。HLA-B27被認(rèn)為是ReA的典型遺傳特征[18],HLA-B27攜帶者發(fā)生ReA的概率會(huì)增加50倍。雖然HLA-B27會(huì)提高ReA發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn),但并不是ReA發(fā)病的必然因素[19]。在目前收集到的病例報(bào)告中,大部分的患者HLA-B27檢測(cè)陰性或者未進(jìn)行HLA-B27檢測(cè)。也有學(xué)者認(rèn)為炎癥是由HLA-B27與關(guān)節(jié)源性抗原直接交叉反應(yīng)引起的,或部分是由分子模擬引起[20],其中分子擬態(tài)已被證明可以觸發(fā)自身免疫[21],并在急性SARS-CoV-2感染中進(jìn)行了討論[22],但是SARS-CoV-2與HLA-B27之間的分子擬態(tài)還尚未得到證實(shí)或描述。

分子擬態(tài)是病毒誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要機(jī)制之一,當(dāng)抗原表位的病毒和宿主之間發(fā)生交叉反應(yīng)的過(guò)程結(jié)束時(shí),分子擬態(tài)會(huì)觸發(fā)宿主體內(nèi)的體液反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)[22],引起免疫失衡,造成自身免疫疾病。研究表明,SARS-CoV-2與人類(lèi)蛋白質(zhì)具有相同的分子表位,可能發(fā)生交叉反應(yīng),并引發(fā)自身免疫疾病[23-24]。滑膜中可能存在類(lèi)似的表位,從而誘發(fā)急性局部炎癥。急性關(guān)節(jié)炎也可由周?chē)P(guān)節(jié)循環(huán)自身免疫復(fù)合物沉積引起[25]。

此外,在SARS-CoV-2感染期間所使用的某些藥物有時(shí)也會(huì)引起關(guān)節(jié)炎表現(xiàn),如抗病毒藥法匹拉韋會(huì)引起高尿酸血癥,甚至急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[28];干擾素霧化吸入治療也可能是炎癥性風(fēng)濕病的發(fā)病原因[29]。

3 治療及預(yù)后

典型ReA并沒(méi)有特異性或根治性辦法,和其他炎癥性關(guān)節(jié)病一樣,以控制和緩解疼痛,防止關(guān)節(jié)破壞,保護(hù)關(guān)節(jié)功能為治療目的。2023年反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南指出,非甾體抗炎藥是本病的一線用藥,其次口服或關(guān)節(jié)內(nèi)注射類(lèi)固醇藥物也有一定的療效,此外,柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑及抗生素等也會(huì)被運(yùn)用到。

雖然目前已報(bào)道的臨床證據(jù)較少,但是SARS-CoV-2感染后ReA的治療與典型ReA似乎并沒(méi)有太大區(qū)別,而且SARS-CoV-2感染后ReA普遍病情較輕,沒(méi)有耐藥性[23],非甾體抗炎藥及類(lèi)固醇藥物能有較好的治療效果。在已發(fā)表的病例中并沒(méi)有提及疾病有復(fù)發(fā)的情況,當(dāng)然也有可能是隨訪時(shí)間有限。

總之,SARS-CoV-2感染后遺癥不容忽視。感染后出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀,在排除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病后,可以將其歸類(lèi)為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎,發(fā)病機(jī)制與SARS-CoV-2感染有關(guān)。從已知報(bào)道可知,本病在臨床治療中非甾體抗炎藥及類(lèi)固醇藥仍然是使用最多且療效較好的藥物,預(yù)后良好。