中藥結合關節鏡治療痛風性膝關節炎研究進展

高 彤 段向東 齊尚鋒

1 中西醫對痛風性關節炎的認識

“痛風”中醫病名首見于金元四大家之一元代醫家朱震亨的著作《格致余論·痛風論》記載:“彼痛風者,大率因血受熱已自沸騰,其后或涉冷水,或立濕地,或扇取涼,或臥當風。寒涼外摶,熱血得寒,污濁凝澀,所以作痛,痛則夜甚,發于陰也”,他認為“痛風”是由先天體虛加感受外邪,致痰濕滯留經絡、關節而發病。痛風相關癥狀的記載還見于中醫學 “痹證、腳氣、白虎歷節風”等相關論述。國醫大師朱良春提出“濁瘀痹”,他認為此病與西方醫學中“gout”相當,指出痛風性關節炎患者平素有嗜酒、多食膏粱厚味的習慣,病機為臟腑升清降濁功能失衡,濕濁瘀滯內阻,痰濕阻滯經脈而發病[1]。中醫藥治療此病歷史悠久,留下諸多名方、驗方、經驗思路,資源豐富傳世,供后人繼承發揚。

痛風性關節炎(Gouty arthritis,GA)是因體內嘌呤物質代謝異常,血尿酸水平增高,后尿酸鹽結晶(Monosodium urate,MSU)沉積于關節各處組織中引起的反復發作的關節炎癥。據最新研究結果顯示,國內痛風和高尿酸血癥患病率分別為1.1%和13.3%,且男性發病率遠高于女性水平[2,3]。GA多見于足部第一跖趾關節,也可發生于其他較大關節。患者病發后可見關節紅、腫、熱、痛癥狀,部分患者還可伴隨關節功能障礙,若未能及時治療,可造成永久性的關節損傷甚至致殘。現代醫學認為,GA患者長時間處于高尿酸血癥狀態,MSU析出沉積(多呈現針狀結晶),分布在關節內各處組織。GA經飲食控制、休息等一般治療后,癥狀緩解進入間歇期,在急性發作與緩解中交替。隨著長時間反復發作,GA進入慢性遷延期,關節可表現為畸變,甚至致殘。在GA急性發作與緩解中,固有免疫應答引起白細胞大量聚集患處,溶酶體等誘使組胺、補體蛋白、多種趨化因子釋放,可使炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP等局部生成,觸發有關免疫信號通路致使損傷;而適應免疫應答也使G-CSF及趨化因子召集白細胞,促使T細胞及IL-10、IL-12、IFN-γ、IL-17及TGF-β免疫炎癥因子,Ig-M抗體致使MSU匯聚沉積,兩大免疫應答協同配合發揮作用。氧化應激反應中NO-、OH-、過氧化物離子(ROO-)和醇鹽離子(RO-)增多,超氧化物歧化酶和還原型谷胱甘肽降低活性,NO-等與組織中活氧結合釋放過氧亞硝酸鹽離子破壞正常細胞修復增生。白細胞對MSU觸發的炎性反應時間延長,MSU清除被抑制,也造成白細胞超量募集,影響GA病情的轉歸。同時MSU沉積可導致血中鈣、磷等元素代謝紊亂,缺乏骨保護素,血清骨鈣素過分泌。腸道菌群影響嘌呤、尿酸的生成與排泄,也將誘發免疫炎癥反應,參與GA發生[4]。

GA患者經準確診斷并規范治療后有一定可逆性,可正常生活[5]。常規藥物治療無效的患者,痛風石甚至可造成竇道,易發生感染,這種情形應考慮選擇手術治療。關節鏡術式多用于急性痛風性膝關節炎,效果明確。圍手術期及后續仍以降尿酸為主的內科治療,當前的各類西藥雖可短期有效緩解局部癥狀,但療效短暫,毒副作用較大且易反復發作[6]。中醫藥療法相比西藥治療胃腸道刺激小,肝腎功能損害輕。本文基于中醫理論同時結合現代醫學理念技術,探索關節鏡術后更安全有效的痛風性膝關節炎治療方法。

2 臨床治療

2.1 西醫關節鏡手術治療

關節鏡有較多優勢:①視野良好,鏡下可觀察關節內的MSU沉積及關節內各部位受累情況;②使用電動刨削、射頻汽化等工具清理MSU受累組織,切除病變滑膜以緩解局部癥狀;③充分沖洗,大量流動的生理鹽水充盈關節,帶走MSU沉積物,清理更為徹底;④切口小,創傷小,發生并發癥或感染可能性極低[7]。關節鏡術式適用于膝關節已沉積形成一定數量或體積的痛風石,造成疼痛、功能不穩等癥狀,且保守治療無效的患者,如不行手術治療,痛風石破壞關節組織結構,造成潰爛而易發感染,還壓迫關節周圍神經。關節鏡選擇皮膚完整時進行,否則影響手術效果[8]。尿酸鹽的溶解度與溫度存在正相關非線性關系,相對于25 ℃時尿酸鹽在水中的溶解度,升溫至37 ℃時的溶解度可增至2倍,有醫師手術時將生理鹽水加熱至37 ℃并持續灌注沖洗[9]。MSU在堿性溶液中溶解度更大,張效風等[10]報道采用低濃度碳酸氫鈉溶液進行關節腔灌洗,可更好協助去除痛風結晶。

2.2 中藥治療

中醫認為,GA多為本虛標實,血熱為本,風寒濕邪為標,可從清熱利濕思路入手。清熱利濕之法相關報道較多,各地所用方劑不盡相同,均取得較好臨床效果。任忠陸[11]納入40例患者分組研究,觀察組術后服用四妙散總優良率高于對照組,血尿酸(UA)、CRP、IL-6指標水平顯著低于對照組。李學峰等[12]納入72例患者,郭群生等[13]納入64例患者分組研究,觀察組術后均使用祛濕化瘀解毒定痛湯,2項研究顯示觀察組證候評分(關節活動度、腫脹、疼痛)均降低,治療總有效率較高,李學峰等[12]加入膝關節Lysholm評分、UA、紅細胞沉降率(ESR)、CRP評價,治療組 UA、ESR較對照組降低明顯,CRP不明顯。熊其林等[14]納入84例患者分組研究,術后觀察組服用清痹活血方,總有效率高于對照組,治療后研究組的CRP、EST、UA和lysholm評分優于對照組。王波等[15]納入64例患者分組研究,觀察組關節鏡術后服用蠲痹歷節清方,觀察組總有效率與對照組基本相當,觀察組 Lysholm 評分升高,VAS、UA降低更明顯。王海俠[16]納入92例患者分組研究,觀察組術后服用清熱通痹除濕方(萆薢、土茯苓、威靈仙、川牛膝等藥)治療,總有效率高于對照組,Lysholm、VAS、UA、ESR都明顯優于對照組。張智等[17]納入44例患者平均分組,觀察組術后使用自制加味金黃散中藥熏洗患肢,2組患者VAS、Lysholm評分、膝關節活動度較術前都有明顯改善,白細胞計數(WBC)、UA、ESR、CRP降低,組間差異無統計學意義;觀察組術后3個月的癥狀改善要優于對照組,提示GA術后行中藥熏蒸治療有益于關節功能的改善;術后為期1年的隨訪中,所有患者均無復發,初步證實中藥熏蒸對于GA關節鏡術后治療是有效的,但中藥熏蒸治療的周期與臨床療效關系及安全性需進一步深入研究。羅玉明等[18]收治26例患者,均在關節鏡術后常規治療手段后加外用自制中藥封包,所觀察的各項指標在不同時間節點的差異均有統計學意義,中藥封包外敷治療膝痛風性關節炎鏡下清理及滑膜切除術后取得了良好的臨床效果,但此項研究樣本數較少,需進一步大樣本數據或多中心的研究,及前瞻性的對照研究,才有更好的說服力。總之,目前關節鏡治療術后結合中藥效果良好,有較多研究數據支撐,安全性可。可根據患者疾病情況,選擇適合患者的方劑,以促進患者更好康復。

2.3 中藥功效及現代藥理分析

四妙散是下焦濕熱證的常用方,根據病情多有化裁。其中蒼術祛濕健脾,疏風散寒;赤芍活血祛瘀、涼血止痛;牛膝壯骨疏絡;薏苡仁清痹除濕,祛毒清瘀;土茯苓通筋除濕,清濁止痛;知母、黃柏祛濕解熱毒,瀉火除蒸愈瘡;地龍疏絡瀉火,共奏利水清痹、瀉熱止痛之功效。多項研究表明,黃嘌呤氧化酶(XOD)是尿酸代謝重要調控酶,它可催化形成尿酸致使體內尿酸水平升高,引發癥狀發作,XOD還可通過級聯反應誘導生成活性氧,活性氧與炎癥、細胞損傷等有關[19]。而中性粒細胞是募集、浸潤組織的主要炎癥細胞,它促進炎癥反應、疼痛和進行性組織損傷的級聯放大。蒼術可降低 XOD 活性有關[20],也能顯著抑制IL-6、IL-8、TNF-α、COX代謝產物前列腺素E2的過度表達[21]。牛膝含有的牛膝總皂苷能夠降低尿酸水平,發揮抗痛風作用[22]。赤芍含有的芍藥苷、芍藥內酯苷、丹皮酚等活性物能有效降低小血管中凝血因子活性及血小板、紅細胞黏著附壁性,增加局部血管NO含量,起到血管舒張、穩定微循環的作用[23];秦燕勤等[24]發現芍藥苷可降低炎癥因子(MMP-9、IL-1β、IL-23、IL-6)的水平從而減輕炎癥反應,降低炎癥破壞。薏苡仁中有效成分通過降低血管通透性發揮抗炎作用,調控IKK/NF-κB信號通路,降低相關多種炎癥因子分泌水平,另外薏苡仁也能使抗氧化酶活性降低,COX含量減少,說明其可通過抑制促炎性因子表達、抗氧化來發揮治療GA的作用[25]。落新婦苷是土茯苓的主要有效成分,根據臨床用藥規律分析,土茯苓是治療濕熱蘊結型GA的高頻藥物,5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)是炎性介質白三烯(Leukotrienes,LTs)生成的核心酶,一項網絡藥理學研究表明,落新婦苷對5-LOX有著抑制作用,PI3K作為某中心信號傳導酶,牽涉免疫細胞功能的多方面功能,落新婦苷的治療作用可能與抑制PI3K通路相關[26]。其他方劑中出現的高頻中藥里,黃柏提取物中黃連素為主要活性成分,能顯著降低高尿酸血癥模型小鼠的UA水平,并降低肝臟XOD活性,還能抑制炎癥因子(IL-2、TNF-2)表達[27]。另有研究顯示UA水平受胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)影響,具有雙向調節,IR可能導致鈉和尿酸在腎小管增加重吸收作用,并降低腎臟尿酸清除率誘發無癥狀高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)[28]。2項動物實驗研究表明,黃連素能調整胃腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌豐度,通過促進有益菌增殖和改善其他微生物環境,加速新陳代謝,減輕因腸道菌群失調可能導致的炎癥反應[29,30]。威靈仙祛濕止痛,效專力猛,可作為治療各類痹證的要藥,其能降低UA水平、減少MSU沉積和炎性細胞浸潤反應,可能與其抑制TNF-α炎癥因子和COX-2活性有關[31]。

3 結語

本文從臨床研究出發,根據中西醫對GA不同角度的認識,結合文獻發現治療關節鏡術后結合中藥治療痛風性膝關節炎的方藥,以四妙散為代表,蒼術、赤芍、牛膝、薏苡仁、土茯苓、黃柏等中藥材包含落新婦苷、黃連素、槲皮素、牛膝總皂苷、芍藥苷等中藥單體抗炎作用主要通過抑制PI3K通路、IKK/NF-κB通路,COX-2蛋白過度表達,降低關節滑液或血清炎癥因子(TNF-α、NO、IL-6、IL-8、IL-1β、IL-23、MMP-9等)水平;通過抑制XOD關鍵酶活性以減少尿酸生成;促進尿酸轉運蛋白和腎小管重吸收增加尿酸排泄;芍藥苷、芍藥內酯苷等物質可穩定微循環,甚至有些中藥單體通過調控IR及增加腸道有益菌群豐度進而降低血尿酸水平。現代醫學微創術式關節鏡可去除膝關節中目視下大部分尿酸鹽沉積物,再與中醫藥結合協同治療,以求“標本兼治”。中醫藥是幾千年來中華民族與疾病長期斗爭,經過歷代醫家實踐積累,匯聚前人經驗教訓而形成的寶貴物質及精神財富,是中華民族傳統文化里不可或缺內容。目前西藥僅能短暫緩解GA癥狀,難以根治,且長期服用化學合成藥物后易產生耐藥性和毒副作用的情況相比,中藥已通過多項研究證實可通過多靶點、多途徑治療GA,部分中藥單體被證實在緩解GA急性發作癥狀同時還有保護肝腎功能、減輕胃腸道反應的作用。目前,針對GA的中藥方劑的研究仍不夠豐富,未來將隨著后續科研水平提升,更深入地研究發現更多、療效更好的中藥和方劑用于治療GA,且應注重符合臨床實際運用的中藥成果轉化,為醫生和GA患者帶來更多選擇。