經皮介入式左心室輔助裝置動物羊模型建立與評價

徐 瑩, 周 鶴, 張丁予, 關紹義, 韓雅玲, 梁振洋

北部戰區總醫院 心血管內科 全軍心血管病研究所,遼寧 沈陽 110016

高危復雜冠狀動脈病變合并嚴重心功能不全的患者在接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)過程中,存在發生血流動力學進一步惡化的風險。因此,在治療過程中需要通過機械循環輔助裝置(mechanical circulation support,MCS)來維持心室功能,以保障PCI的順利完成［1-2］。目前,常用的心臟輔助裝置包括主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)及經皮介入式左心室輔助裝置(percutaneous left ventricular assist devices,PLVAD)。IABP是臨床應用最廣泛的MCS裝置,價格相對便宜,操作簡單,其缺點是無法主動輔助心臟且血運循環支持有限。而ECMO盡管在高?；颊逷CI中發揮了積極的治療作用［3］,但鑒于ECMO操作復雜、費用較高、國內開展此項技術的中心偏少、使用經驗不足等,其尚不能成為高?；颊逷CI或心源性休克的常規支持方法。PLVAD(美國Abiomed公司的Impella等)因其微創、并發癥風險較低、可不依賴患者自身心臟節律產生非搏動連續性血流等特點,在高危PCI輔助中占據優勢。但該類產品在國內尚無上市產品。煥松Ⅰ型介入式左心室輔助裝置(以下簡稱“煥松Ⅰ型”)為國內企業自主研發,其目的是用于高危PCI術中循環支持的臨時性左心室輔助。本研究通過建立煥松Ⅰ型動物羊模型,初步評價該裝置的安全性?，F報道如下。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與試劑 選取6只健康普通級成年實驗用綿羊為研究對象,體質量55～80 kg,平均體質量(73.4±9.8)kg,雌雄不限。綿羊性情溫順,心臟結構接近人類,適合機械循環輔助產品的隨訪觀察。實驗動物購自常州貝樂動物養殖有限公司,所有動物在實驗開始時均為初次用于動物實驗。本研究通過實驗動物福利及倫理學審查。心臟除顫監護儀(美國PHILIPS,Heartstart MRx);麻醉機(南京普澳醫療,金陵-01);高頻手術設備(ES-300D);數字減影血管造影機(日本Canon,INFX-9000C);血氣分析儀(GEM4000);超聲儀器(飛利浦EPIQ 7C心臟動態4D彩色多普勒超聲心動圖、經胸超聲心動圖、經食管超聲心動圖);異氟烷(瑞普生物藥業有限公司);肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司);硫酸氫氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司);阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司);哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(山東二葉制藥有限公司)。

1.2 麻醉及術前準備 實驗前7 d,每日喂食阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片75 mg進行抗血小板藥物準備。實驗前12 h禁食,不禁水。擬行手術當日晨起開始禁水并進行備皮。經口腔明視氣管插管全身麻醉,麻醉機輔助通氣。行術前超聲心動圖檢查,測量心功能等相關指標。動物轉入手術室后,將動物運至手術室,右側臥位在手術臺上;使用體表電極持續監測動物的心率、脈搏、血氧飽和度;術野用碘伏皮膚消毒、鋪無菌巾。整個手術過程中,對動物進行保溫處理。根據實驗室程序進行動物監測(心率、呼吸頻率、血壓、心電圖),確定麻醉深度和生理狀態。在整個過程中實施靜脈液體療法。

1.3 造模過程 煥松Ⅰ型輸送過程需在雜交手術室進行。穿刺過程維持激活凝血時間≥250 s,同時監測造影劑使用量。腹部切開皮膚及皮下組織,分離肌肉,顯露后腹膜,充分游離并顯露腹主動脈及分叉處。常規介入手術方式穿刺一側髂總動脈,置入血管鞘。在數字減影血管造影指引下,使用5F豬尾巴導管和頭端充分柔軟塑性的0.035″PTFE導絲完成跨瓣,到達左心室,撤出0.035″導絲。在數字減影血管造影指引下,將0.018″輸送導絲送入導管,緩慢推送至左心室尖部,撤出豬尾巴造影導管。撤出血管鞘,按壓動脈。將輸送導絲近端插入煥松Ⅰ型,推送進入腹主動脈,沿著輸送導絲到達主動脈弓部后,將數字減影血管造影調整至左前斜位,緩慢調整輸送導管使煥松Ⅰ型通過主動脈弓(圖1)。在影像幫助下,完成跨主動脈瓣,使煥松Ⅰ型顯影環位于瓣膜處(圖2)。數字減影血管造影確認其位置后,緩慢回收輸送導絲,最后縫合動脈。檢查未見出血、滲血后,完成手術。清點物品、器械無誤。維持激活凝血時間140～240 s,同時監測造影劑使用量。根據動物生理情況將煥松Ⅰ型檔位調至合適檔位,進行合適流量輔助,以此時為監測觀察起始點,觀察器械在體內運行6 h內的運行情況并留置監測。采用體表超聲、有創壓力傳感器等監測受試品狀態、心室容積、動脈壓、心率等參數。監測術前及術中6 h實驗動物的生理參數。監測觀察過程中,發生異?；蛘Ａ糁帽O測(6 h)后,拉動輸送導管,緩慢撤出煥松Ⅰ型至體外,縫合腹主動脈穿刺點,逐層關腹,術后常規肌肉注射頭孢西丁鈉進行消炎,預防感染,肌肉注射安痛定進行鎮痛。轉至觀察室及飼養室繼續喂養7 d。

圖1 煥松Ⅰ型通過主動脈弓 圖2 煥松Ⅰ型跨主動脈瓣后的位置

1.4 觀察指標 基礎生命體征指標:心率、體溫。血流動力學指標:收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)。心臟功能指標:左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、射血分數(ejection fraction,EF)、心輸出量(cardiac output,CO)。溶血指標:血漿游離血紅蛋白(free hemoglo bim,FHb)濃度。

2 結果

2.1 基礎生命體征與血流動力學指標分析 造模成功6只,成功率100%,均達到7 d觀察終點。所有動物按照實驗方案均順利完成煥松Ⅰ型的置入和撤出,無嚴重不良事件發生及動物死亡。術前基線心率、體溫、SBP、DBP、MAP與術中6 h比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 術前與術中6 h一般情況、血流動力學情況比較

2.2 心臟功能與溶血指標分析 術前基線LVESV、LVEDV、EF、CO、FHb與術中6 h比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 術前與術中6 h心臟功能、溶血情況比較

3 討論

目前,美國Abiomed公司的Impella裝置是唯一一款上市的介入型血泵,是一種左心室-主動脈軸流式輔助裝置。Impella 2.5系統是Impella系列產品中最具代表性的一款,可以降低左心室前負荷,減少左心室做功和心肌耗氧,提高CO和MAP,改善冠狀動脈及全身灌注［4］。PROTECT Ⅰ 研究［5］共入選了20例非急診高危PCI患者,研究結果顯示,Impella 2.5系統在所有患者中均置入成功,患者30 d主要不良心臟事件發生率為20%,未發生主動脈瓣損傷、心臟穿孔和下肢缺血。歐洲注冊登記研究(Europella Registry)［6］納入了歐洲9家心臟中心共144例患者,研究結果顯示,30 d病死率、心肌梗死及血管并發癥發生率分別為5.5%、0和4.0%。USpella注冊登記研究［7］納入了127例無保護左主干患者使用Impella 2.5輔助下行PCI術,院內及30 d病死率分別為1.4%和2.1%。PROTECT Ⅱ研究［8］是一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗,在非急診高危冠心病PCI患者中對比研究Impella 2.5和IABP的安全性和有效性,結果發現,Impella 2.5與IABP相比,30 d主要不良事件發生率分別為35.1%和40.1%;90 d隨訪結果顯示,Impella 2.5優于IABP(40.6%比49.3%)。以上研究結果驗證了Impella 2.5系統的安全性和有效性,美國食品和藥物管理局已于2015年批準其用于擇期或緊急的高危PCI術中的血流動力學支持。

目前,國內尚無Impella同類產品上市。煥松I型為國內自主研發,具有完全自主知識產權的新型MCS產品,全產業鏈100%國產化率,采用了臨床效果更加優秀的體內驅動技術路線,擁有功率小、運行穩定、無需長距離傳動結構、無傳動軸磨損風險等優點。本研究建立的動物羊模型均完成了術中循環輔助6 h并術后觀察7 d,無明顯不良事件發生,初步證實了其較為可靠的安全性。但本研究具有一定的局限性,實驗動物例數偏少,且在術中循環輔助觀察過程中,給予的輔助功率較低,需要在進一步的動物實驗中探索。

綜上所述,本研究成功建立并評估了PLVAD動物羊模型,初步證實了該裝置的可操作性和安全性,為進一步研究提供了良好的動物模型基礎。