依洛尤單抗聯合瑞舒伐他汀治療老年超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者臨床療效

張 聰, 徐麗斯, 鄭海洋, 黃帶發, 劉艷霞

國家老年疾病臨床研究中心 北部戰區總醫院 老年醫學中心 干二科,遼寧 沈陽 110016

低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高是動脈粥樣硬化心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要致病因素?！冻呶用}粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［1］將年齡≥65歲列為ASVCD的高危因素。積極控制LDL-C水平,對減少患者冠狀動脈事件、降低病死率至關重要。但目前,臨床上常用的他汀類藥物常難以滿足超高危ASCVD患者LDL-C水平達標需求［2-4］。有研究報道,對于ASCVD超高危的患者,應更嚴格地控制LDL-C達標,對于已經使用了中等輕度的他汀類藥物仍無法達標的患者,推薦聯合使用前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑［5］。目前,臨床上應用較為廣泛的PCSK9抑制劑主要為依洛尤單抗。多項研究報道,依洛尤單抗可在他汀基礎上進一步降低LDL-C,降脂療效較強,可顯著提高LDL-C達標率,降低心血管事件相對風險,且安全性良好［4-8］。但PCSK9在老年超高危患者中應用的相關研究仍較少。本研究旨在探討依洛尤單抗聯合瑞舒伐他汀治療老年超高危ASCVD患者的療效?，F報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2020年1月至2022年1月于北部戰區總醫院就診的100例老年超高危ASCVD患者為研究對象。按隨機數字表法將其分為他汀組與聯合組,每組各50例。納入標準:年齡≥65歲;符合《超高危動脈粥樣硬化心血管疾病患者血脂管理中國專家共識2020》對超高危ASCVD患者的定義;應用他汀類藥物后LDL-C未達標(LDL-C水平>1.4 mmol/L或較基線降低<50%);自愿參與本研究。排除標準:因各種原因不能應用他汀類藥物、依洛尤單抗;冠心病合并心功能不全(Ⅲ～Ⅳ級)、惡性心律失常、心源性休克、既往先天性心臟病、風濕性心臟病、心肌病;急性腦血管病、嚴重肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤終末期及嚴重的精神疾病等。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 他汀組給予瑞舒伐他汀10 mg,口服,每晚1次。聯合組在瑞舒伐他汀治療的基礎上加用依洛尤單抗注射液(生產廠家:美國安進公司,生產批號:1111970、1114506,140 mg/支),采用腹部皮下為注射部位,每次140 mg,每2周1次。

1.3 觀察指標 收集患者的一般資料,包括性別、年齡、既往史、肌酐等。于治療前、治療1個月、治療6個月、治療12個月采集患者清晨空腹靜脈血4 ml,室溫條件下放置,待血液凝固后以3 000 r/min速度離心10 min,吸取上層血清,轉移至新的試管內-20℃保存。采用DSX型全自動酶標儀(美國Dynex Technologies公司),通過酶聯免疫分析法測定LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、脂蛋白a［lipoprotein a,Lp(a)］等指標。試劑盒由無錫云萃生物科技有限公司提供。隨訪12個月,觀察心血管事件(急性心肌梗死、心絞痛、因再發急性冠狀動脈綜合征住院)、腦血管事件(卒中或短暫性腦缺血發作)、不良反應(皮疹、發熱、肌肉疼痛、肝功能升高超過正常值3倍及以上)發生率。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療前后血脂比較 兩組治療后1、6、12個月LDL-C、TC、TG均較治療前降低,且聯合組低于他汀組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后1、6、12個月LDL-C較基線變化百分比比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。聯合組治療后1、6、12個月LDL-C達標率高于他汀組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療后1、6、12個月HDL-C、Lp(a)水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂比較

2.3 兩組患者心血管事件發生情況比較 與他汀組比較,聯合組急性心肌梗死、心絞痛、再發急性冠狀動脈綜合征入院、腦血管事件發生率均明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心血管事件發生情況比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 聯合組發生皮疹1例,肌酸激酶升高2例,肌肉疼痛2例,肝酶升高3倍以上2例,不良反應發生率為14.0%(7/50)。他汀組發生肌酸激酶升高5例,肌肉疼痛3例,肝酶升高3倍以上5例,肌酐升高>25% 1例,不良反應發生率為28.0%(14/50)。兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

依洛尤單抗是在臨床應用廣泛且療效顯著的新一代降脂藥物,通過與PCSK9結合,減少PCSK9與低密度脂蛋白受體結合,進而升高有效低密度脂蛋白受體的濃度,促進LDL-C降解,實現降低LDL的目的。有研究報道,對于超高危ASCVD患者,如果應用他汀類藥物聯合依折麥布未使患者LDL-C達標,可應用他汀類藥物聯合依洛尤單抗,其可在他汀的基礎上進一步降低LDL-C,降脂療效較強,顯著提高LDL-C達標率,降低心血管事件相對風險,且安全性良好［4-9］。Sabatine等［10］研究報道,依洛尤單抗可使LDL-C降幅達59%,同時,主要終點(心肌梗死、不穩定型心絞痛住院、冠狀動脈血運重建、卒中或心血管死亡)風險降低20%。這提示,PCSK9抑制劑不僅可以在強化他汀類藥物治療的基礎上降低LDL-C水平,更可取得顯著的心血管獲益。

本研究結果顯示,聯合組治療后1個月LDL-C水平低于他汀組。根據《中國血脂管理指南(2023)》［12］,對于超高危ASCVD患者,血脂管理的目標為LDL-C<1.4 mmol/L且較基線降低>50%。由于老年ASCVD患者用藥依從性差、肝腎功下降等原因,LDL-C達標率較低,僅通過增加他汀劑量對提高LDL-C達標率無明顯獲益,反而增加了老年患者肝腎功不全、肌肉疼痛等不良事件發生率［13-15］。本研究結果顯示,依洛尤單抗聯合他汀在用藥后的第1個月即可顯著提高老年ASCVD患者LDL-C達標率,LDL-C較基線降幅為52%左右,并且在持續用藥6、12個月時仍能保持穩定的降幅和達標率,未增加患者肝腎功不全等不良事件的發生率,有效、穩定地降低了TC、TG水平。但本研究存在一定的局限性。首先,本研究樣本量有限,且為單中心研究,研究結果有待進一步驗證;其次,本研究隨訪時間短,對療效評估有一定局限性。未來期待規模更大、隨訪時間更長的研究進一步評價依洛尤單抗在老年ASCVD患者中的療效及安全性。

綜上所述,依洛尤單抗聯合他汀治療老年超高危ASCVD患者,可快速平穩地降低LDL-C水平,改善預后,且安全性高。