生地苦參湯加減聯合塞來昔布對類風濕性關節炎患者骨代謝及免疫功能的影響

邵宗鈁， 王健

[1.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，深圳市寶安中醫院（集團），廣東深圳 518133；2.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510405]

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）在臨床中屬于一種常見的免疫性疾病，以關節損傷、骨質侵蝕等為主要特征，發病過程中會出現不同程度的疼痛感，甚至關節畸形，其發病機制目前尚未完全明確[1]。如未及時治療，則會發展為侵襲性關節炎，嚴重者可出現關節畸形和功能喪失，嚴重影響患者的日后正常生活[2]。臨床多以西藥對其進行治療，雖能有效緩解RA 病情，但后續復發率較高，預后較差[3]。為此，不少學者正積極探索使用中醫或中西醫結合進行治療，以尋找更具療效和安全性的治療手段。生地苦參湯為純中藥湯劑，具有清熱解毒、通絡止痛、破血祛瘀、消積散結等功效[4]。塞來昔布為非甾體抗炎藥，是臨床治療RA 的常用藥，該藥能通過抑制環氧化物酶2（COX-2）來對前列腺素的合成進行抑制，從而發揮較好的抗炎和鎮痛作用，并且對患者的胃腸功能影響較小[5]。基于此，本研究觀察生地苦參湯加減聯合塞來昔布的中西醫結合治療方案對RA 濕熱痹阻證患者的療效，并探討其對RA 濕熱痹阻證患者骨代謝及免疫功能的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年10月～2022年10 月深圳市寶安中醫院收治的110 例RA 濕熱痹阻證患者作為研究對象，根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和聯合組，每組各為55 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過深圳市寶安中醫院倫理委員會的審核批準，批準號：（2019）年倫審（005）號。

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照中華中醫藥學會風濕病分會制定的《骨關節炎病證結合診療指南》[6]中關于RA 的診斷標準；中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中RA濕熱痹阻證的辨證標準。

1. 3 納入標準①符合上述RA 的診斷標準和濕熱痹阻證的中醫辨證標準；②無糖尿病、冠心病等基礎性疾病；③入組前1個月未使用過本研究的中藥和西藥進行治療；④對本研究所使用藥物無過敏反應；⑤了解本研究內容，愿意配合本研究停用其他抗風濕、激素類等能夠改變其病情的藥物，并簽署相關知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病的患者；②有藥物過敏史或已知對本研究所用藥物過敏的患者；③患有傳染性疾病、其他免疫性疾病以及惡性腫瘤的患者；④患有精神障礙性疾病，不能配合相關治療的患者；⑤依從性差，未按規定方案進行治療，或未按要求復診，臨床資料收集不完整的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予塞來昔布治療。用法：塞來昔布（西樂葆，輝瑞制藥有限公司生產；批準文號：國藥準字J20140072），口服，每次0.2 g，每天2次，于飯后服用。連續治療3個月后評價療效。

1.5.2 聯合組 給予生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療。①塞來昔布用法同對照組。②中藥治療。生地苦參湯的藥物組成：生地黃、淫羊藿、苦參、威靈仙、金雀根各30 g；杜仲、莪術各9 g；陳皮、甘草各6 g。隨證加減：熱邪偏重者加絡石藤、忍冬藤各28 g，秦艽10 g；關節嚴重腫脹者加白芥子、葶藶子各12 g；寒邪偏重者加伸筋草、羌活各30 g，桂枝5 g。以上中藥均由深圳市寶安中醫院中藥房提供。使用方法：每日1 劑，加水600 mL文火煎30 min，煎取藥汁300 mL，分早、晚兩次服用，每次150 mL。連續治療3個月后評價療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定中醫證候分級量化評分表，將關節壓痛、晨僵、關節灼熱、肌膚麻木不仁等證候，按嚴重程度分無、輕度、中度、重度4 級，主癥關節壓痛、晨僵分別計為0、2、4、6 分，次癥關節灼熱、肌膚麻木不仁分別計為0、1、2、3 分；分值越高，表明患者病情程度越嚴重。分別于治療前當天及治療后第2 天對2 組患者的各項中醫證候進行評分。

1.6.2 疼痛程度評估 分別于治療前當天及治療后第2 天，采用視覺模擬量表（VAS）評分[8]評估患者的自身疼痛程度。即采用一把標有0～10數字的尺子，讓患者標出能代表其自身疼痛程度的分數，其中0分表示患者無疼痛感；1～4分表示患者有輕度的疼痛感；5～7 分表示患者有中度的疼痛感；8～10 分表示患者有嚴重的疼痛感。分值越高，表示疼痛感越嚴重。觀察2組患者治療前后VAS評分的變化情況。

1.6.3 睡眠質量評估 分別于治療前當天及治療后第2 天，采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分[9]評估患者睡眠質量。該量表涵蓋睡眠質量、睡眠效率、睡眠障礙等7項內容，其中因入組患者在服用本研究相關藥物治療后，不再進行其他藥物的服用，故安眠藥物這一項內容予以剔除。采用4級評估法（0～3 分）進行分值判定，總分為0～18 分；分值越高，表示睡眠質量越差。觀察2組患者治療前后PSQI評分的變化情況。

1.6.4 關節活動度評估 分別于治療前當天及治療后第2 天，采用疾病活動指數28 項（disease activity score 28，DAS28）評分[10]對患者的關節活動度進行評定。評分標準：將疾病活動度閾值分為緩解、低度、中度、高度4 種等級進行劃分。緩解：DAS28 評分≤2.6 分；低度：2.6 分＜DAS28 評分≤3.2 分；中度：3.2 分＜DAS28 評分≤5.1 分；高度：DAS28 評分＞5.1 分。活動度閾值越大，表示患者活動越困難，病情越嚴重。觀察2組患者治療前后DAS28評分的變化情況。

1.6.5 炎性因子、骨代謝指標檢測 分別于治療前當天及治療后第2天的清晨，抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用離心機（生產廠家：廣州吉迪儀器有限公司；型號：JIDI-4M）以離心速度為2 500 r/min、離心半徑為10 cm 進行8 min 的離心處理，分離血清，并將其置于-70 ℃的低溫中保存、待檢。于37 ℃常溫環境內，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者血清γ 干擾素（IFN-γ）、白細胞介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、骨鈣素（N-MID）、人總1型膠原氨基端延長肽（T-P1NP）、人1型膠原羥基端肽β 降解產物（β-CTX）水平。IFN-γ、IL-4、TNF-α、N-MID、T-P1NP、β-CTX 相關試劑盒均購自上海富雨生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。觀察2組患者治療前后上述各項血清炎性因子、骨代謝指標的變化情況。

1.6.6 免疫功能指標檢測 分別于治療前當天及治療后第2天清晨，抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用“1.6.5”項下方法分離血清，并將其置于-70 ℃的低溫中保存、待檢。于37 ℃常溫環境下，采用免疫透射比濁法檢測患者血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）水平。IgA、IgG、IgM 檢測試劑盒均購自上海一研生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。觀察2組患者治療前后血清IgA、IgG、IgM 水平的變化情況。

1.7 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]及相關研究[11]制定療效評價標準。顯效：中醫證候評分下降≥70%，骨代謝及免疫功能指標得到顯著改善，其余各指標基本恢復正常；有效：30%≤中醫證候評分下降＜70%，骨代謝及免疫功能指標得到一定程度改善，其余各指標也得到有效改善；無效：中醫證候評分下降＜30%，臨床中各項檢測指標均無明顯改善。中醫證候評分下降率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%；總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數± 標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本，t檢驗，組內治療前后比較采用配對，t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用，χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較表1 結果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、關節功能分級等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組類風濕性關節炎（RA）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients（±s）

表1 2組類風濕性關節炎（RA）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients（±s）

組別對照組聯合組，χ2/，t值，P值例數/例55 55性別/[例（%）]男性29（52.73）31（56.36）女性26（47.27）24（43.64）0.147 0.702年齡/歲59.44±8.52 60.10±8.79 0.400 0.690病程/個月8.56±2.29 9.01±2.32 1.024 0.308關節功能分級/[例（%）]Ⅰ級18（32.73）19（34.55）0.041 0.840Ⅱ級24（43.64）21（38.18）0.338 0.561Ⅲ級13（23.64）15（27.27）0.192 0.662

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的關節壓痛、晨僵、關節灼熱、肌膚麻木不仁等中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的關節壓痛、晨僵、關節灼熱、肌膚麻木不仁等中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

表2 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組聯合組，t值，P值例數/例55 55關節壓痛治療前2.51±0.88 2.62±0.98 0.619 0.537治療后1.50±0.54①0.37±0.17①②14.854 0.001治療后1.48±0.74①0.47±0.26①②9.551 0.001晨僵治療前2.25±0.78 2.18±0.70 0.495 0.621治療后1.47±0.59①0.45±0.22①②12.011 0.001關節灼熱治療前2.42±0.59 2.38±0.60 0.353 0.725治療后1.69±0.45①0.53±0.21①②17.322 0.001肌膚麻木不仁治療前2.02±0.68 2.00±0.66 0.157 0.876

2.3 2組患者治療前后疼痛程度、睡眠質量及關節活動度評分比較表3 結果顯示：治療前，2 組患者的疼痛程度VAS 評分、睡眠質量PSQI 評分以及關節活動度DAS28 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的疼痛程度VAS 評分、睡眠質量PSQI 評分以及關節活動度DAS28 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后疼痛程度、睡眠質量及關節活動度評分比較Table 3 Comparison of pain level，sleep quality and joint rang of motion scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

表3 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后疼痛程度、睡眠質量及關節活動度評分比較Table 3 Comparison of pain level，sleep quality and joint rang of motion scores between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組聯合組，t值，P值例數/例55 55 VAS評分治療前5.18±1.34 5.20±1.38 0.077 0.939治療后3.78±2.17①2.24±1.01①②4.772 0.001治療后2.15±1.09①1.01±0.20①②7.629 0.001 PSQI評分治療前13.91±4.64 14.02±4.86 0.121 0.904治療后5.38±2.24①2.91±1.93①②6.195 0.001 DAS28評分治療前5.85±2.57 6.00±2.27 0.324 0.746

2.4 2組患者治療前后炎性因子指標比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清炎性因子指標IFN-γ、IL-4、TNF-α 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清IFN-γ、TNF-α 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），血清IL-4 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且聯合組對血清IFN-γ、TNF-α 水平的降低幅度和對血清IL-4 水平的升高幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后血清炎性因子指標比較Table 4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表4 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后血清炎性因子指標比較Table 4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組聯合組，t值，P值例數/例55 55 IFN-γ/（μg·L-1）治療前12.14±4.12 12.10±3.10 0.058 0.954治療后39.94±11.21①33.81±12.63①②2.692 0.008治療后9.98±4.16①8.05±3.97①②2.489 0.014 IL-4/（ng·mL-1）治療前7.17±2.29 7.32±2.21 0.350 0.727治療后9.07±2.35①11.12±3.01①②3.981 0.001 TNF-α/（pg·mL-1）治療前45.78±12.03 46.08±11.73 0.132 0.895

2.5 2組患者治療前后骨代謝指標比較表5結果顯示：治療前，2 組患者血清骨代謝指標N-MID、T-P1NP、β-CTX 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清N-MID、T-P1NP 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），血清β-CTX 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且聯合組對血清N-MID、T-P1NP水平的升高幅度和對血清β-CTX 水平的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后骨代謝指標比較Table 5 Comparison of bone metabolism indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表5 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后骨代謝指標比較Table 5 Comparison of bone metabolism indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組聯合組，t值，P值例數/例55 55 N-MID/（ng·mL-1）治療前11.88±3.16 12.16±2.59 0.508 0.612治療后0.75±0.20①0.48±0.12①②8.585 0.001治療后14.17±3.05①19.35±3.89①②7.772 0.001 T-P1NP/（ng·mL-1）治療前30.06±5.40 29.32±5.37 0.721 0.426治療后32.58±7.53①44.26±8.55①②7.603 0.001 β-CTX/（pg·mL-1）治療前0.86±0.25 0.93±0.32 1.278 0.204

2.6 2組患者治療前后免疫功能指標比較表6結果顯示：治療前，2組患者血清免疫功能指標IgA、IgG、IgM 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的血清IgA、IgG、IgM 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表6 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后免疫功能指標比較Table 6 Comparison of immune function indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

表6 2組類風濕性關節炎（RA）患者治療前后免疫功能指標比較Table 6 Comparison of immune function indices between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，與治療前比較；②，P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組聯合組，t值，P值例數/例55 55 IgA/（g·L-1）治療前3.96±1.03 4.00±0.95 0.212 0.833治療后2.32±0.60①1.68±0.67①②4.786 0.001治療后2.69±0.87①2.26±0.77①②2.745 0.007 IgG/（g·L-1）治療前22.76±5.79 22.68±5.85 0.072 0.943治療后16.17±4.30①13.65±3.91①②3.216 0.002 IgM/（g·L-1）治療前2.92±0.83 2.96±0.75 0.265 0.791

2.7 2組患者臨床療效比較表7結果顯示：治療3 個月后，聯合組的總有效率為91.73%（51/55），對照組為72.73%（40/55），組間比較，聯合組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表7 2組類風濕性關節炎（RA）患者臨床療效比較Table 7 Comparison of clinical efficacy between the two groups of rheumatoid arthritis（RA）patients[例（%）]

3 討論

在中醫理論中，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于“尪痹”范疇。中醫認為，該病的主要病因病機歸結于正氣不足，致風、寒、濕邪氣入侵，導致氣血凝滯，郁久化熱，痹阻經絡，從而形成濕熱痹阻證型。故臨床多采用清熱解毒、破血祛瘀、通絡止痛等原則進行治療[12]。生地苦參湯由生地黃、淫羊藿、苦參、威靈仙、金雀根、杜仲、莪術、陳皮、甘草等組成。方中生地黃清熱涼血、滋陰補腎；淫羊藿祛風除濕、補腎壯陽；苦參清熱燥濕、涼血止血；威靈仙祛風濕、通經絡；金雀根活血通絡；杜仲強筋骨、補肝腎；莪術消積止痛、行氣破血；陳皮燥濕化痰、理氣健脾；甘草清熱解毒、益氣止痛。諸藥合用，共奏清熱燥濕、活血通絡、祛瘀止痛、強筋骨之功效[13]。塞來昔布屬于環氧化物酶2（COX-2）抑制劑，能夠對前列腺素的合成產生抑制作用，從而達到較好的抗炎、消腫、止痛功效[14]。本研究結果顯示，聯合組患者經生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療后，臨床療效明顯優于對照組，且其對中醫證候積分、疼痛程度視覺模擬量表（VAS）評分、匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分、疾病活動指數28 項（DAS28）評分的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療RA 濕熱痹阻證患者臨床療效顯著，可有效改善患者中醫證候，降低患者疼痛程度，提高患者睡眠質量和關節活動度。

γ 干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）為臨床促炎因子，能通過多種途徑參與機體內炎癥反應。白細胞介素4（IL-4）為臨床抑炎因子，能促進抗炎因子的分泌，糾正促炎/抗炎因子失衡。研究[15]證實，相關炎癥指標水平的異常，是類風濕性關節炎發病的開始，并且隨著促炎因子水平的不斷升高以及抑炎因子水平的不斷降低，會加重疾病的嚴重程度，使機體內炎癥情況持續加重。本研究結果顯示，聯合組患者經生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療后，血清IFN-γ、TNF-α水平較對照組明顯降低，血清IL-4 水平較對照組明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療RA 濕熱痹阻證患者，可有效降低促炎因子水平，升高抑炎因子水平，從而有效減輕機體炎癥情況，促進病情轉歸。相關研究[16]證實，生地苦參湯中的生地黃能有效調節免疫，降低血管通透性，而金雀根能夠對炎性通路的激活進行抑制，從而可有效減輕機體炎癥反應。

骨鈣素（N-MID）是體現骨質礦化以及骨細胞功能的標志物之一；人總1 型膠原氨基端延長肽（T-P1NP）為骨形成的標志物之一；人1 型膠原羥基端肽β降解產物（β-CTX）能反映破骨細胞對機體內股骨頭的吸收程度。研究[17]證實，RA 的發生過程與滑膜血管中的免疫細胞失衡具有緊密關聯，會造成炎癥反應，而炎癥的發生能夠對破骨細胞的活性以及滑膜組織纖維樣活性產生促進作用，從而使其骨代謝異常，造成局部骨破壞等癥狀的出現，致使DAS28 評分降低。本研究結果顯示，聯合組患者經生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療后，血清N-MID、T-P1NP 水平較對照組明顯升高，β-CTX 水平較對照組明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療RA 濕熱痹阻證患者，可有效改善相關骨代謝指標。相關研究[18]表明，生地苦參湯的苦參、金雀根、莪術等能夠抑制血小板聚集，加速關節血液循環，改善軟骨細胞功能，調節骨代謝指標。

研究[19]證實，在RA 的發生、發展過程中，免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）在其中發揮著重要作用。本研究結果顯示，聯合組患者經生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療后，血清IgA、IgG、IgM 水平均較對照組明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療RA 濕熱痹阻證患者，可有效改善免疫功能指標。相關研究[20]證實，生地苦參湯中的莪術能夠對細胞的免疫原性進行調節，從而對免疫性疾病發生的抗體產生輔助性下調作用；生地黃能夠通過降低IFN-γ 水平、升高IL-4水平而發揮免疫調節作用。

綜上所述，生地苦參湯加減聯合塞來昔布治療RA 濕熱痹阻證患者臨床療效顯著，可有效改善患者中醫證候，降低患者疼痛程度，提高患者睡眠質量和關節活動度，減輕機體炎癥情況，改善相關骨代謝及免疫功能指標，具有較高的臨床推廣價值。