臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致妊娠滋養細胞腫瘤患者甲狀腺功能異常的藥學監護

賈濟寧 王先利 李長艷

（復旦大學附屬婦產科醫院藥學部 上海 200090）

卡瑞利珠單抗是我國為治療各種惡性腫瘤而開發的一種人免疫球蛋白G4抗細胞程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1, PD-1）單克隆抗體[1]。給藥后，其可與PD-1 結合并阻斷PD-1 與其配體之間的相互作用，其中包括在癌細胞上過度表達的PD-L1 和主要在抗原呈遞細胞上表達的PD-L2[2]。活化T 淋巴細胞表達的PD-1 是一種關鍵的免疫檢查點受體，一旦與腫瘤細胞或基質細胞表達的PD-L1 和PD-L2 結合，就會介導免疫抑制[3]。卡瑞利珠單抗通過抑制PD-1/PD-L1 通路增強細胞免疫抗腫瘤效應從而對肝癌、晚期非小細胞肺癌、胃食管癌和鼻咽癌等癌癥起到治療作用[2]。但PD-1/PD-L1 抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時，也會增強機體正常的免疫反應，打破機體免疫平衡，出現免疫相關性不良反應[4]。本案例對1 例妊娠滋養細胞腫瘤患者使用卡瑞利珠單抗出現甲狀腺功能異常的病例進行分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

這樣臨時接到甲方通知，并在最短時間里提供精細準確的解釋結論和報告，對李淑榮來說并不是第一次。近五年來，川東北地區頁巖氣、煤層氣等非常規油氣勘探不斷深化，作為測井公司“紹霞團隊”技術帶頭人之一、頁巖油氣藏創新分團隊的負責人，李淑榮肩負著四川盆地及周緣地區測井解釋及方法研究的重任，不能有絲毫松懈。

1 病史摘要

患者女性，31 歲，身高160 cm，體質量75 kg，體表面積1.78 m2。因“妊娠滋養細胞腫瘤多程化療后第3次復發6 次化療后”入院。患者曾于2018 年6 月外院行剖腹探查術+子宮病灶切除術并且于2019 年7 月行全子宮切除術+雙側輸卵管切除術，術后病理提示為絨毛膜癌，隨后開始氟尿嘧啶+放線菌素D 化療6 個周期。2020 年7 月人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）再次上升，外院予氟尿嘧啶+放線菌素D+依托泊苷+長春新堿化療3 個周期，后改用紫杉醇+順鉑/紫杉醇+表柔吡星化療5 個周期，末次用藥時間為2021 年2 月4 日。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏133 次/min，呼吸22 次/min，血壓97/80 mmHg；神志清晰，營養良好，無貧血貌。

屬冰蓋冰臼之一，即為分布在山頂上的冰臼。目前所發現的冰臼多數屬于此種類型，有二龍·長壽山地質公園一面砬子上的著名景觀“左神座”和“右神座”；七星峰地質公園內利劍峰旁的“佛印”以及朗鄉花崗巖石林地質公園中傾斜或水平洞狀的洞冰臼。

輔助檢查：β-HCG 1.44 mIU/mL，中性粒細胞計數0.59×109/L，白細胞2.78×109/L，二氧化碳結合力24 mmol/L。

2021 年4 月16 日至我院門診就診，查HCG 為3 406 mIU/mL（稀釋一定比例后測得）。患者入院后完善化療前準備，排除化療禁忌，于2021 年4 月23 日行EMA-CO 化療方案進行治療，前半程予甲氨蝶呤150 mg/300 mg ivgtt d1；放線菌素D 0.5 mg+依托泊苷150 mg ivgtt d1-d2，后半程予環磷酰胺800 mg+長春新堿2 mg iv d8，化療周期為14 d，經過5 個周期的治療后，考慮患者多次復發，且復發時間提前，臨床予免疫治療。免疫治療前行甲狀腺功能檢測（2021 年8 月7日）：包括對促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3），甲狀腺激素（thyroxine，T4），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3），游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）等指標的檢測（表1）。檢測結果提示甲狀腺功能正常。2021 年8 月9 日開始給予卡瑞利珠單抗200 mg 靜脈滴注，治療過程順利。2021 年8 月24日患者出現發熱、心率加快伴嘔吐，心悸，精神亢奮入睡困難等癥狀，復查甲狀腺功能（表1），診斷為甲狀腺功能危象前期，臨床給予丙硫氧嘧啶（100 mg，po，q8h）；酒石酸美托洛爾（25 mg，po，q8h）；氫化可的松琥珀酸鈉（100 mg，ivgtt，st）。患者癥狀有所好轉，2021 年8 月30 日復查甲狀腺功能（表1）。遂丙硫氧嘧啶改為50 mg，q8h。2021 年9 月3 日甲狀腺功能，提示甲狀腺功能逐漸恢復正常（表1）。2021 年9 月7 日繼續給予卡瑞利珠單抗200 mg 靜脈滴注，同時給予EMA 化療方案進行治療，化療過程順利。2019 年9 月23 日行甲狀腺功能檢測（表1），結果提示為甲狀腺功能低下，屬于免疫檢查點抑制劑相關的2 級不良反應，可繼續予卡瑞利珠單抗200 mg 治療，同時對癥給予左甲狀腺素鈉（50 μg，po，qd），并繼續隨訪甲狀腺功能。檢測結果提示患者的甲狀腺功能逐漸恢復正常（表1）。

2 治療經過

入院診斷：①Ⅲ度骨髓抑制；②妊娠滋養細胞腫瘤化學治療；③腫瘤免疫治療；④中度貧血；⑤梅毒個人史。

表1 患者使用卡瑞利珠單抗后甲狀腺相關功能指標

3 討論

3.1 PD-1 抑制劑引發免疫相關不良事件及其機制

PD-1 抑制劑相關的不良反應會反映在皮膚、胃腸道、肝臟、肺、心血管和內分泌等方面[5]。PD-1 抑制劑不良反應的發生率與癌癥類型無關，但不同的PD-1 抑制劑可能與不同的不良反應事件的發生率相關[6]。在表現為內分泌功能障礙的免疫相關不良事件中，甲狀腺功能減退發生率為6.07%，而甲狀腺功能亢進發生率約為2.82%，兩者是最常見的內分泌免疫相關不良事件[6]。甲狀腺疾病的臨床癥狀表現為疲勞、對溫度敏感、便秘和體重波動，這通常很難與其他疾病區分開來[7]。因此，TSH、T4 和T3 水平的測量對于正確診斷至關重要。值得一提的是，納武利尤單抗作為PD-1 抑制劑，在其治療轉移性惡性腫瘤的研究中，6 例患者用藥后3～6 周出現甲狀腺功能亢進癥狀，約4 周后轉為甲狀腺功能減退[8]，這與本病例表現非常相似，因此考慮甲狀腺功能異常與PD-1 抑制劑存在很強的關聯性。此外，基因本身會影響某些自身免疫性疾病的發病風險，潛在的遺傳因素與接受免疫抑制劑治療的患者發生免疫相關不良反應事件的可能性有關[9]。同時有臨床數據表明，胃腸道菌群的微生物組成成分可能與免疫相關不良反應事件的發生有關，某些細菌種類與免疫抑制劑的療效相關，胃腸道菌群的變化增加了影響宿主免疫的風險的可能性[10]。

3.2 甲狀腺功能異常與卡瑞利珠單抗關聯性分析

本例患者使用卡瑞利珠單抗之前甲狀腺功能在正常范圍內，2021 年8 月9 日開始給予卡瑞利珠單抗行免疫治療后，先導致其甲狀腺功能亢進，后進展為甲狀腺功能減退。根據諾氏藥物不良反應評估量表[14]分析顯示，卡瑞利珠單抗說明書中不良反應包括甲狀腺功能異常（1分）；甲狀腺功能異常是在使用卡瑞利珠單抗后發生的（2分）；再次使用卡瑞利珠單抗后反復出現（2 分）；不存在其他因素引起甲狀腺功能異常（2 分）；患者的甲狀腺功能檢測報告可視為該反應的客觀證據（1 分）。綜上，卡瑞利珠單抗與甲狀腺功能異常的諾氏評分為8 分，關聯性評價為“很可能有關”。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的針對PD-1 的單克隆抗體，與傳統化療藥物相比，PD-1 抑制劑由于其顯著的療效和相對輕微的不良反應事件而成為突出的癌癥治療藥物[5]。PD-1 抑制劑漸漸地改變了癌癥的治療現狀，目前，阻斷免疫檢查點已成為一種越來越重要的癌癥治療方法[11]。這些藥物通過阻斷PD-1 免疫檢查點通路來重新激活T 細胞并發揮對腫瘤細胞的免疫效應。據報道，隨著細胞免疫的重新激活，這些免疫抑制劑同樣會導致自身免疫樣疾病[12-13]。鑒于PD-1 抑制劑的臨床使用日益增加，監測相關不良反應也至關重要。

終于到了。我停好車，轉身的瞬間看到一個人！住我家樓下的李奶奶。今天的她也和平時不一樣。平時她對我很熱情，見我就笑，大聲和我打招呼。我不喜歡她，但也不討厭。今天她仍對著我笑，滿是皺紋的臉笑嘻嘻的，我的雞皮疙瘩都起來了，那笑仿佛是一種大聲的宣告——看哪！這個兇手！我匆匆向她點了一下頭，算作打招呼，然后逃離般往家跑。

3.3 藥學監護

患者于治療2 周后出現了發熱、心率加快伴嘔吐、頭痛、心悸、乏力不適、精神亢奮入睡困難，依據中華醫學會內分泌學分會免疫內分泌學組發布的《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識》[15]，對于有癥狀的甲狀腺毒癥，在沒有禁忌證的前提下，建議使用β 受體阻滯劑，如確診Graves 病，根據指南進行抗甲狀腺藥物治療，并且根據患者病情來決定糖皮質激素的使用與否。在此病例中，臨床醫師給患者使用了β 受體阻滯劑、丙硫氧嘧啶以及糖皮質激素進行治療。對于丙硫氧嘧啶的使用，臨床藥師參考該共識及患者病情認為使用指征有待商榷，故積極與臨床醫師溝通；臨床醫師考慮該患者甲狀腺激素水平高，TPOAb 抗體高，出現發熱、心率加快及精神癥狀等，不排除進一步發展為甲狀腺危象，堅持加強監護的情況下酌情使用，故在患者的治療過程中臨床藥師全程加強患者的藥學監護。經過4 次免疫治療后患者出現甲狀腺功能減退，參考專家共識使用左甲狀腺素鈉片進行替代治療，后患者門診隨訪甲狀腺功能，相關檢測指標提示其甲狀腺功能逐漸恢復正常。

4 小結

綜上，PD-1 抑制劑在治療方面仍然存在許多挑戰。首先，需要進行研究以闡明發生免疫相關不良事件的機制，以便開發更精確的針對免疫相關不良事件的治療方法；其次，建立相關數據庫可能有助于獲取臨床試驗中代表性不足的患者群體免疫相關不良事件的真實數據，實施個體化用藥；最后，隨著免疫檢查點抑制劑臨床經驗的增加，需要多學科臨床參與，以分享來自各個醫學領域的見解，從而充分發揮這種治療方法的潛力。在治療的過程中，相關的免疫不良事件可能隨之發生，臨床藥師在參與臨床實踐的過程中，對患者用藥后潛在的不良反應需加強重視程度，并全程提供藥學監護，使患者最終可達到良好的治療效果。