介入治療科患者抗腫瘤藥物不良反應報告分析

黃鈺雯 楊蘊智 李曉宇 顏志平 王玉珠

（復旦大學附屬中山醫院 1.藥劑科；2. 介入治療科 上海 200032）

臨床常用的抗腫瘤藥物均存在著不同程度的藥物不良反應（adverse drug reactions, ADR），常見的包括胃腸道反應、皮膚毒性、肝腎功能損害、心臟毒性、神經損傷等。本文對2022 年我院介入治療科232 例ADR 報告進行了回顧性分析，以了解我院介入治療科惡性腫瘤患者應用抗腫瘤藥物發生不良反應的規律和特點，以期為臨床合理安全用藥提供借鑒與參考。

1 資料與方法

收集我院介入治療科惡性腫瘤患者應用抗腫瘤藥物發生ADR 的報告（這些報告已上報至國家藥品不良反應監測中心），通過Excel 電子表格對232 份完整有效的ADR 報告進行分析。記錄發生ADR 患者的住院號、性別、年齡，統計可疑藥品和合并藥品名稱、給藥途徑、不良反應發生時間、ADR 累及的系統-器官以及臨床表現、嚴重程度、治療與轉歸等情況。

2 結果

2.1 一般資料

對抗腫瘤藥物誘發的232 例ADR 報告進行分析，其中男性178 例（76.7%），女性54 例（23.3%），男女比例為3.3 ∶1；最小年齡22 歲，最大年齡84 歲；以60 ～80 歲為主，共92 例（39.7%）。ADR 嚴重程度，嚴重的為5 例（2.2%），一般的為227 例（97.8%）。藥品和ADR 的關聯性評價，很可能的為174 例，可能的為58 例。對出現的ADR，經停藥或積極對癥處理后有83.6%的患者好轉，少數患者未好轉，占16.4%（表1）。

表1 抗腫瘤藥物ADR報告的基本情況

2.2 不良反應發生時間分布

抗腫瘤藥的ADR 發生時間，在各個時間均有發生，其中在給藥后1 d 內的有25 例（10.8%），臨床主要表現為皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀；2 ～7 d 的有55 例（23.7%），臨床主要表現為口腔潰瘍、關節痛、牙齦痛及皮疹，同時交叉有食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統不良反應；8 ～30 d 的共103 例（44.4%），主要有血壓升高、手足綜合征、脫發等癥狀；＞30 d 的共49例（21.1%），多表現為神經系統、泌尿系統和心腦血管系統的損害。

2.3 ADR 報告涉及的藥品分布情況

如表2 所示，在232 例不良反應中，ADR 涉及的抗腫瘤藥物有18 種，居前3 位的藥品分別是侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼。出現不良反應的藥物中，生物靶向治療藥物侖伐替尼（101）、索拉非尼（51）、瑞戈非尼（21）、卡瑞利珠單抗（13）、多納非尼（12）和鉑類藥物奧沙利鉑（10）引起的ADR 208 例（89.7%），這主要是由于此類藥物在我院介入治療科使用的數量最多，因而其ADR發生率也相應較高。

表2 引起ADR的抗腫瘤藥物及構成比

2.4 給藥途徑

不同給藥途徑引起的ADR 構成比不同，在232 例不良反應中，口服給藥途徑引起ADR 例數最多（87.1%），其次是靜脈滴注（9.9%）、肝動脈灌注（3.0%）。

2.5 ADR 累及器官/系統及臨床表現

如表3 所示，ADR 累及器官/系統及主要臨床表現，由于ADR 可累及多個器官/系統，故合計例數＞實際ADR 例數。根據《WHO 藥品不良反應術語集》[1]對ADR 累及器官/系統進行分類統計，232 例ADR 報告中主要累及10 個系統-器官，共266 例次。其中以皮膚及附件損害為主，共74 例次（27.8%），主要表現為皮疹、手足反應、瘙癢等；其次為心腦血管系統損害，共71 例次（26.7%），臨床表現為心慌、血壓升高、胸悶、胸痛等；消化系統損害共64 例次（24.1%），臨床主要表現為食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。

表3 ADR累及器官/系統及臨床表現

3 討論

3.1 ADR 與患者年齡、性別的關系

本研究顯示，232 例ADR 報告中，在年齡方面，發生ADR 的患者主要是大于40 歲的中老年患者，60 ～80歲年齡段患者ADR 發生率最高，約為39.7%，其研究結果與以往報道相一致[2-3]，符合惡性腫瘤發病的流行病學趨勢。惡性腫瘤發病在40 歲以后快速上升，隨著年齡的增長，人體各個臟器器官功能進行性衰退，加上長期、多次的放化療導致生理機能下降，從而對抗腫瘤藥物的代謝排泄以及耐受程度下降，使得藥物在體內容易蓄積，更容易導致ADR 的發生，這也是老年患者ADR 發生率高的原因。從性別方面來看，男性患者明顯高于女性，這可能與東亞地區男性肝癌發病率顯著高于女性[4]。因此，臨床上應用抗腫瘤藥物，需重視抗腫瘤藥物ADR的監測，尤其是老年男性患者用藥人群。

3.2 發生ADR 時間分布分析

我院介入治療科抗腫瘤藥物ADR 發生在8 ～30 d內的比例最高，但各個時間段的ADR 均有發生，這提示醫師、護士和臨床藥師在患者用藥的整個過程中，須密切觀察，對0 ～30 d 內發生的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胸痛、皮疹等急性癥狀，應及時采取相關治療措施，防止發展為重度胃腸道的不良反應、皮膚過敏反應等，加重患者的病情，導致患者住院時間延長，甚至導致化療的中斷。此外，也應密切監測和跟蹤心腦血管毒性反應。

3.3 ADR 與用藥種類分析

本研究中，我院介入治療科分子靶向抗腫瘤藥物發生ADR 的構成比最高，與該藥在臨床上總體用藥頻率高有關，且以口服劑型為主。索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、西妥昔單抗、信迪利單抗等，均是臨床常用的分子靶向抗腫瘤藥物。隨著這些藥物在臨床上的廣泛應用，也逐漸觀察到其不良反應的發生[5-11]。分子靶向藥物所致的皮膚不良反應，已成為近年來國內外學者研究的熱點問題[12]。皮膚毒性反應，最多見于抑制表皮生長因子的藥物，如西妥昔單抗等，這是由于表皮生長因子也分布于皮膚組織中。然而，多靶點的抗腫瘤藥物也會導致手足綜合征，如舒尼替尼、索拉非尼等。鉑類藥物，尤其是奧沙利鉑，目前在結直腸癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤肝轉移局部化療方案中應用廣泛，且其具有細胞周期非特異性的特點，常作為聯合用藥，以提高化療療效，使用頻率較高，從而導致ADR 發生率也高。因此，為了減少抗腫瘤藥物ADR 的發生，應密切觀察監測，盡早采取有效的措施，根據患者整體病情進行評估，進行個體化的治療。

3.4 ADR 累及器官/系統及臨床表現分析

本研究發現，我院介入治療科患者應用抗腫瘤藥物發生ADR 損害以皮膚及附件、消化系統和心腦血管系統損害為主，臨床主要表現為瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、血壓升高等。分子靶向抗腫瘤藥物在我院介入治療科應用最多，其引起的皮膚毒性、胃腸道毒性以及心血管毒性也是最常見的，與相關文獻報道的分子靶向抗腫瘤藥物主要不良反應相一致[13-15]。此外，由于這些癥狀易于發現和感知，臨床上也易作出判斷，故上報率較高。對于無癥狀或者通過實驗室檢查發現的不良反應，應加強用藥過程中不良反應的監護，以便盡早發現并給予相應的臨床處理。

4 結論

腫瘤患者的免疫功能、胃腸道功能以及肝腎功能等因化療受抑制，容易發生各種ADR。因此，為了保障臨床安全合理用藥，降低患者ADR 發生率，臨床醫師和藥師要深入了解藥物特性，如藥物吸收代謝排泄特點、藥物配伍禁忌、特異性的不良反應等?？鼓[瘤藥物引起不良反應的發生率高，其損害可涉及多個器官/系統，醫護人員應對抗腫瘤藥物可能發生的不良反應充分地熟知，熟悉掌握不良反應發生的處置方法，做好用藥前的預處理。而一旦發生不良反應，應及時地進行對癥處理，降低患者不良反應的損害程度。

在臨床實踐中，對抗腫瘤藥物ADR 信息進行收集、上報、分析和評價，不但能夠幫助醫師、護士和抗腫瘤專業臨床藥師盡早發現藥物警戒信號，也是保障患者安全用藥的重要措施。在進行ADR 統計時發現，有部分ADR 報告出現上報不及時情況；懷疑發生ADR 的藥物批號、患者的門診號或住院號未填寫；患者發生ADR過程及處置方法描述不夠詳細等情況，這些給臨床藥師在上報ADR 過程中帶來了一定的困難。因此，需要臨床藥師在今后日常工作中，加強ADR 報告的監測和管理培訓，以“可疑即報”為原則，防止漏報等情況發生；醫護人員也應加強對這些ADR 的認識和重視，并在治療過程中進行監護和防治，以提高臨床用藥的安全性。